Генетические варианты IL-6 (rs1800795) и CYP3A4 (rs2740574) как предикторы тяжести течения коронавирусной инфекции COVID-19

Введение

Пандемия COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, продемонстрировала значительную вариабельность клинического течения заболевания — от бессимптомных форм до критических состояний с летальным исходом (Zhou et al., 2020; Лещенко и др.,2026).). Тяжесть инфекции определяется комплексом факторов, включая вирусную нагрузку, возраст, сопутствующие заболевания и индивидуальные особенности иммунного ответа хозяина (Gao et al., 2021; Williamson et al., 2020, Чулакова и др., 2025, Шкарин и др., 2022). Генетическая предрасположенность играет существенную роль, влияя на силу противовирусного иммунитета, интенсивность воспалительного ответа и метаболизм лекарственных препаратов (COVID-19 Host Genetics Initiative, 2021).

Система цитокинов, в частности интерлейкин-6 (IL-6), занимает центральное место в регуляции воспалительных реакций. Гиперпродукция IL-6, получившая название «цитокиновый шторм», является одним из ключевых патогенетических механизмов, приводящих к развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности при тяжелых формах COVID-19 (Costela-Ruiz et al., 2020; Насонов, 2020). Генетические варианты в промоторной области гена IL-6, в частности rs1800795 (‑174 G/C), могут влиять на уровень экспрессии цитокина и, как следствие, на тяжесть течения инфекции (Tanaka et al., 2014). Ряд исследований показал ассоциацию аллеля G с повышенным риском развития тяжелых форм COVID-19, что связано с более высокой транскрипционной активностью гена (Falahi et al., 2022; Khafaei et al., 2024). Вместе с тем, данные мета-анализов остаются противоречивыми: крупный мета-анализ, включивший 7 исследований, не выявил значимой корреляции между полиморфизмом IL-6 rs1800795 и тяжестью COVID-19, что указывает на возможную гетерогенность эффекта в зависимости от этнической принадлежности и дизайна исследований (Chandra Sekar & Veerabathiran, 2025).

Ферменты системы цитохрома P450 (CYP), в первую очередь CYP3A4, отвечают за метаболизм широкого спектра эндогенных соединений и экзогенных веществ, включая лекарственные препараты. Нарушения в метаболизме, вызванные генетическими полиморфизмами, могут изменять фармакокинетику и фармакодинамику применяемой терапии, а также влиять на выведение продуктов воспаления (Zanger & Schwab, 2013). Генетический вариант rs2740574 (CYP3A4*1B) влияет на активность фермента CYP3A4, и его распространенность значительно варьирует в разных этнических группах (Zhang et al., 2024; Prost et al., 2025). Исследования показывают, что варианты генов CYP3A4 и CYP2D6 могут влиять на исход COVID-19 у пациентов, получавших противовирусную и противовоспалительную терапию (Salem Hareedy et al., 2021). Кроме того, фармакокинетическое моделирование подтверждает, что у пациентов в критическом состоянии с выраженным нарушением функции CYP3A4 наблюдается значительное повышение экспозиции таких препаратов, как дексаметазон и нирматрелвир (Nwabufo, 2025).

Целью данного исследования явилось изучение ассоциаций полиморфных вариантов генов IL-6 (rs1800795) и CYP3A4 (rs2740574), а также других генов системы CYP450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A5) у пациентов с различной тяжестью течения коронавирусной инфекции COVID-19.

Материалы и методы

Объектами исследования послужили образцы крови больных COVID-19. Рекрутинг пациентов осуществлялся в период с 12.03.2021 г по 08.07.2022 г. Исследование проводилось в интерморбидный период (не менее 2х месяцев после заболевания). Для участи исследовании в медицинский центр «Наука» (Ростов-на-Дону) обратился 451 пациент. Критерием включения в исследование было наличие антител к спайковому (S) белку SARS-CoV-2, иммуноглобулинов G. Для проведения дальнейшего исследования было отобрано 217 пациентов. Участникам проводились анкетирование и осмотр для получения анамнестических данных: дата заболевания, возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), артериальное давление (АД), уровень насыщения крови кислородом (SpO2), компьютерная томография, наличие сопутствующих заболеваний. Информированное согласие было получено от всех участников исследования. Участники были разделены на 2 группы в зависимости от тяжести симптомов (113 пациентов с легкой и 104 с тяжелой формой COVID-19). Группы исследования были классифицированы в соответствии с рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации (временные методические рекомендации - профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Молекулярно-генетические исследования, включая выделение ДНК и генотипирование полиморфных локусов генов методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции, проводились в лаборатории биологии развития и организации генома на кафедре генетики в Академии биологии и медицины им. Д.И. Ивановского Южного федерального университета (Ростов-на-Дону). Тотальную геномную ДНК выделяли из лейкоцитов сорбентным методом. Генотипирование включенных SNP: IL-6 (rs1800795), СYP3A4 (rs2740574), CYP2D6 (rs1065852), CYP3A4 (rs28371759), CYP2D6 (rs3892097), CYP3A5(rs776746), CYP1A2 (rs2069522) осуществлялось с помощью аллель-специфической ПЦР и/или по длине рестрикционных фрагментов. Обнаружение амплифицированной ДНК осуществлялось в реальном времени или с помощью электрофореза.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием программного пакета IBM SPSS Statistics 27.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Количественные переменные представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение (M ± SD) для данных с нормальным распределением, а также как медиана и межквартильный размах (IQR) для данных, распределение которых отличалось от нормального (проверка осуществлялась с помощью критерия Шапиро–Уилка). Категориальные переменные представлены в виде абсолютных (n) и относительных (%) частот.

Сравнение групп проводилось с помощью U-критерия Манна–Уитни (возраст, ИМТ) и критерия χ² Пирсона (генотипы, пол, коморбидность). При ожидаемой частоте менее 5 применяли точный критерий Фишера. Равновесие Харди–Вайнберга (HWE) рассчитывали с использованием веб-инструмента SNPStats (https://www.snpstats.net/start.htm) (Solé et al., 2006).

Для оценки силы ассоциации генетических полиморфизмов с тяжестью COVID-19 рассчитывалось отношение шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI). Различия считали статистически значимыми при p <0,05.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов разной степени тяжести течения коронавирусной инфекции COVID-19

В исследование было включено 217 пациентов, перенесших COVID-19, из которых 113 (52,1%) составили группу с легким течением заболевания и 104 (47,9%) — с тяжелым течением.

 В таблице 1 представлен гендерный состав пациентов. В обеих группах наблюдалось преобладание женского пола. В группе легкого течения женщины составили 63,7% (n=72), мужчины — 36,3% (n=41). В группе тяжелого течения доля женщин составила 68,3% (n=71), мужчин — 31,7% (n=33). Статистически значимых различий по полу между группами не выявлено (p > 0,05). 

     Таблица 1 Сравнительная характеристика групп по половому составу

Возрастная характеристика пациентов в зависимости от тяжести течения заболевания представлена в таблице 2. Пациенты с тяжелым течением COVID-19 были достоверно старше. Средний возраст в группе тяжелого течения составил 55,1 ± 11,1 года (медиана — 55,0 [48,0; 63,0] лет), в группе легкого течения — 46,0 ± 15,1 года (медиана — 44,0 [33,0; 55,0] лет). Различия были высокостатистически значимыми (p < 0,001).

Таблица 2. Возрастная характеристика пациентов в зависимости от тяжести течения заболевания

Пациенты группы тяжелого течения характеризовались достоверно более высокими значениями ИМТ по сравнению с группой легкого течения (p<0,001). Средний ИМТ в группе тяжелого течения составил 29,2 ± 5,1 кг/м² (медиана — 29,3 [26,1; 32,9] кг/м²), что соответствует избыточной массе тела с тенденцией к ожирению. В группе легкого течения средний ИМТ составил 25,6 ± 5,0 кг/м² (медиана — 24,8 [22,7; 28,6] кг/м²).

В группе легкого течения 38,9% пациентов (44 из 113) не имели хронических заболеваний, тогда как в группе тяжелого течения доля пациентов без сопутствующей патологии составила 25,0% (26 из 104).

В группе легкого течения наиболее частыми являлись заболевания желудочно-кишечного тракта, которые наблюдались у 14,2% пациентов (16 из 113). Среди них преобладали гастрит (11,5%), язвенная болезнь (1,8%) и панкреатит (0,9%). Сердечно-сосудистая патология выявлена у 14,2% пациентов (16 из 113), преимущественно гипертоническая болезнь (11,5%). Эндокринные нарушения зарегистрированы у 8,0% пациентов (9 из 113), включая заболевания щитовидной железы (4,4%) и сахарный диабет 2 типа (1,8%). Ожирение отмечено у 1,8% пациентов (2 из 113). Онкологические заболевания в анамнезе присутствовали у 3,5% пациентов (4 из 113). Аутоиммунные и ревматологические заболевания выявлены у 1,8% пациентов (2 из 113).

В группе тяжелого течения доминирующую позицию занимали сердечно-сосудистые заболевания, диагностированные у 55,8% пациентов (58 из 104). Наиболее часто встречалась гипертоническая болезнь (40,4%), ишемическая болезнь сердца выявлена у 10,6% пациентов. Эндокринные и метаболические нарушения наблюдались у 31,7% пациентов (33 из 104), при этом сахарный диабет 2 типа зарегистрирован у 8,7%, ожирение — у 1,9%, заболевания щитовидной железы — у 4,8%. Гастроэнтерологическая патология отмечена у 27,9% пациентов (29 из 104), в структуре которой преобладали гастрит (11,5%), язвенная болезнь (5,8%), панкреатит (4,8%) и стеатогепатоз (4,8%). Респираторные заболевания (бронхиальная астма, ХОБЛ) выявлены у 3,8% пациентов (4 из 104) исключительно в группе тяжелого течения. Заболевания печени (стеатогепатоз, НАЖБП, гепатит С) также наблюдались только в группе тяжелого течения (5,8%). Онкологические заболевания в анамнезе присутствовали у 3,5% пациентов (4 из 104) в группе легкого и у 4,8% (5 из 104) в группе тяжелого течения. Аутоиммунные и ревматологические заболевания чаще встречались в группе тяжелого течения (5,8% против 1,8% в группе легкого течения).

Распределение генотипов и аллелей исследуемых генов

Перед анализом ассоциаций была проведена оценка соответствия распределения генотипов равновесию Харди–Вайнберга (HWE) в каждой группе отдельно (таблица 3). Для всех исследованных генетических локусов распределение генотипов соответствовало HWE (p > 0,05 для всех сравнений), что подтверждает качество генотипирования и отсутствие систематических ошибок в формировании выборки.

Таблица 3. Равновесие Харди–Вайнберга в исследуемых группах

Анализ полиморфизма rs1800795 гена IL-6 выявил статистически значимые различия в распределении генотипов между группами (Таблица 4). Генотип GG, ассоциированный с высокой экспрессией IL-6, достоверно чаще встречался в группе тяжелого течения (50,0% против 31,0%; OR = 2,23; p = 0,004), тогда как генотип CC, связанный с низкой экспрессией, преобладал в группе легкого течения (25,7% против 9,6%; OR = 0,31; p = 0,002). Анализ аллельных частот подтвердил данные закономерности: аллель G значимо чаще встречался в группе тяжелого течения (70,2% против 52,7%; OR = 2,11; p < 0,001), а аллель C — в группе легкого течения (47,3% против 29,8%; OR = 0,47; p < 0,001).

Таблица 4. Распределение генотипов и аллелей IL-6 (rs1800795) в зависимости от тяжести COVID-19

 В таблице 5 представлена ассоциация полиморфизма CYP3A4 (rs2740574) с тяжестью COVID-19
Анализ полиморфизма rs2740574 гена CYP3A4 выявил статистически значимую ассоциацию с тяжестью заболевания. Как видно из полученных результатов гомозиготный генотип AA достоверно чаще встречался в группе тяжелого течения по сравнению с группой легкого течения (90,4% против 78,8%; OR = 2,53; 95% CI: 1,15–5,59; p = 0,018). Напротив, носительство аллеля G (генотипы AG и GG) наблюдалось преимущественно в группе легкого течения (21,2% против 9,6%; OR = 0,39; 95% CI: 0,18–0,86; p = 0,018). Генотип GG встречался только в группе тяжелого течения (2 случая, 1,9%).

Анализ аллельных частот показал тенденцию к ассоциации: аллель A чаще встречался в группе тяжелого течения (94,2% против 89,4%; OR = 2,02; 95% CI: 0,90–4,54; p = 0,082), однако различия не достигли статистической значимости. Аллель G чаще встречался в группе легкого течения (10,6% против 5,8%; OR = 0,52; 95% CI: 0,25–1,07; p = 0,082).

Таким образом, генотип AA является фактором риска развития тяжелого течения COVID-19, тогда как носительство аллеля G (генотипы AG и GG) обладает протективным эффектом.

 Таблица 5. Распределение генотипов и аллелей CYP3A4 (rs2740574) в зависимости от тяжести COVID-19

При анализе генетических вариантов CYP2D6 (rs1065852), CYP2D6 (rs3892097), CYP3A5 (rs776746), CYP1A2 (rs2069522) и CYP3A4 (rs28371759) статистически значимых различий в распределении генотипов и аллелей между группами с легким и тяжелым течением COVID-19 не выявлено (p > 0,05 для всех сравнений). Анализ генетического локуса гена CYP2D6 (rs1065852) показал, что генотип CC встречался у 61,9% пациентов в группе легкого течения и у 71,2% в группе тяжелого течения, однако различия не достигли статистической значимости (p = 0,149). Наблюдался лишь незначительный тренд к ассоциации, требующий дальнейшего изучения на более крупных выборках. Генотип TT отмечен у 1,8% пациентов в группе легкого течения и у 1,0% — в группе тяжелого течения. Распределение генотипов полиморфного локуса rs3892097 гена CYP2D6 было практически идентичным в обеих группах: генотип GG выявлен у 74,3% пациентов в группе легкого течения и у 75,0% в группе тяжелого течения (p = 0,913). Генотип AA зарегистрирован только в группе тяжелого течения (1 случай, 1,0%). Ассоциация данного полиморфизма с тяжестью COVID-19 отсутствует. Исследование минорного аллеля rs776746 гена CYP3A5 показало, что подавляющее большинство пациентов в обеих группах имели генотип GG (85,0% в группе легкого течения и 82,7% в группе тяжелого течения), что характерно для «не-экспрессоров» CYP3A5. Генотип AA встречался только в группе тяжелого течения (2 случая, 1,9%). Статистически значимых различий не выявлено (p = 0,760).  В исследуемой выборке полиморфный локус rs2069522 гена CYP1A2 характеризовался низкой частотой минорного аллеля. Генотип TT встречался у 97,3% пациентов в группе легкого течения и у 97,1% в группе тяжелого течения. Гетерозиготный генотип CT отмечен у 2,7% и 2,9% пациентов соответственно. Статистически значимых различий между группами не выявлено (p = 0,849).

Низкая частота минорного аллеля rs28371759 гена CYP3A4 была отмечена во всех исследуемых группах. Генотип AA встречался у 99,1% пациентов в группе легкого течения и у 99,0% в группе тяжелого течения. Гетерозиготный генотип AG отмечен у 0,9% и 1,0% пациентов соответственно. Статистически значимых различий между группами не выявлено (p = 0,766).

Обсуждение

Результаты настоящего исследования подчеркивают значимую роль генетических факторов в патогенезе COVID-19, прежде всего связанных с иммунным ответом и метаболизмом. Полученные данные подтверждают, что как классические факторы риска (возраст, ожирение, коморбидность), так и генетические варианты вносят вклад в вариабельность клинического течения инфекции (COVID-19 Host Genetics Initiative, 2021; Насонов, 2020 Холмуратова,2026).

Наиболее выраженная ассоциация была обнаружена для полиморфизма IL-6 (rs1800795). Наше исследование подтверждает, что носительство аллеля G (генотипы GG и CG) предрасполагает к избыточному синтезу интерлейкина-6, что является ключевым фактором развития «цитокинового шторма» и тяжелого течения COVID-19 (Costela-Ruiz et al., 2020). В нашей когорте генотип GG встречался у 50,0% пациентов с тяжелым течением против 31,0% в группе легкого течения (OR = 2,23; p = 0,004), а аллель G — у 70,2% против 52,7% (OR = 2,11; p < 0,001). В иранской популяции генотип GG также ассоциировался с повышенным риском тяжелого течения COVID-19 (OR = 2,19; Khafaei et al., 2024). Мета-анализ Falahi et al. (2022) показал значимую ассоциацию аллеля G с тяжелым течением в популяциях Ближнего Востока и Европы. Протективный эффект генотипа CC был ассоциирован с низким уровнем IL-6, в нашей выборке проявился в 2,7-кратном преобладании этого генотипа в группе легкого течения (25,7% против 9,6%; OR = 0,31; p = 0,002). Однако следует отметить, что данные литературы остаются противоречивыми: мета-анализ Chandra Sekar & Veerabathiran (2025) не выявил значимой корреляции между полиморфизмом IL-6 rs1800795 и тяжестью COVID-19, что указывает на возможную гетерогенность эффекта в зависимости от этнической принадлежности и дизайна исследований.

Особый интерес представляют результаты по CYP3A4 (rs2740574). В нашем исследовании показано, что генотип AA, который у европеоидов ассоциирован с нормальным или даже сниженным уровнем экспрессии CYP3A4, чаще встречается у пациентов с тяжелым течением COVID-19 (90,4% против 78,8%; OR = 2,53; p = 0,018). Напротив, носительство аллеля G (генотипы AG и GG), связанное с более высокой активностью фермента, демонстрировало связь с легким течением (21,2% против 9,6%; OR = 0,39; p = 0,018). Эти данные согласуются с результатами Salem Hareedy et al. (2021), показавшими, что носительство CYP3A4*1B AA ассоциировано с наименьшим риском развития тяжелого COVID-19 у пациентов с ревматоидным артритом, получавших гидроксихлорохин. Возможные механизмы включают: 1) более эффективную детоксикацию продуктов вирусного поражения или медиаторов воспаления при высокой активности CYP3A4 (Zanger & Schwab, 2013; Zhang et al., 2024); 2) влияние на метаболизм лекарственных средств, применяемых при лечении COVID-19, что может сказываться на эффективности терапии. Актуальность этого механизма подтверждается данными фармакокинетического моделирования, демонстрирующими, что у пациентов в критическом состоянии с выраженным нарушением функции CYP3A4 наблюдается значительное повышение экспозиции таких препаратов, как дексаметазон и нирматрелвир (Nwabufo, 2025). Учитывая, что CYP3A4 является основным ферментом метаболизма многих противовирусных препаратов, иммуносупрессантов и статинов, его активность может опосредованно влиять на клинический исход (Zanger & Schwab, 2013; Zhang et al., 2024).

Важно отметить, что два исследованных полиморфизма: CYP1A2 (rs2069522) и CYP3A4 (rs28371759) —встречались с крайне низкой частотой минорных аллелей в нашей выборке (менее 3%). Это может быть связано с этническими особенностями популяции и указывает на низкую вариабельность данных локусов в исследуемой группе (Prost et al., 2025).

Полиморфизм CYP2D6 (rs1065852) продемонстрировал тренд к ассоциации генотипа CC с тяжелым течением (71,2% против 61,9%; p = 0,149), что требует дальнейшего изучения на более крупных выборках. Генетические варианты CYP2D6 (rs3892097) и CYP3A5 (rs776746) не показали значимой связи с тяжестью COVID-19 в данной когорте, что согласуется с данными литературы, указывающими на отсутствие значимой роли данных полиморфизмов в развитии тяжелых форм COVID-19 (Prost et al., 2025; Zhang et al., 2024).

Помимо генетических факторов, в нашем исследовании подтверждена роль возраста и ожирения как значимых предикторов тяжелого течения COVID-19 (Gao et al., 2021). Пациенты группы тяжелого течения были достоверно старше (55,1 ± 11,1 vs. 46,0 ± 15,1 года; p < 0,001) и имели более высокий ИМТ (29,2 ± 5,1 vs. 25,6 ± 5,0 кг/м²; p < 0,001). Кроме того, в группе тяжелого течения значительно чаще встречались сердечно-сосудистые заболевания (55,8% против 14,2%) и сахарный диабет 2 типа (8,7% против 1,8%), что также подтверждает их роль как факторов неблагоприятного прогноза (Насонов, 2020; Williamson et al., 2020, Серов и др., 2023; Холмуратова, 2026).

 Заключение

Данное исследование демонстрирует, что генетические варианты IL-6 (rs1800795) и CYP3A4 (rs2740574) являются значимыми предикторами тяжести течения COVID-19. Носительство генотипа GG по IL-6 ассоциировано с повышенным риском тяжелых форм заболевания (OR = 2,23; p = 0,004), тогда как генотип CC обладает протективным эффектом (OR = 0,31; p = 0,002). Обратная зависимость обнаружена для CYP3A4 (rs2740574): генотип AA чаще встречается у пациентов с тяжелым течением (OR = 2,53; p = 0,018), в то время как носительство аллеля G (генотипы AG и GG) связано с более легким исходом (OR = 0,39; p = 0,018).

Генетические локусы  CYP1A2 (rs2069522) и CYP3A4 (rs28371759) встречаются в популяции жителей ростовской области с крайне низкой частотой минорных аллелей и не могут быть использованы в качестве информативных маркеров. Генетические варианты CYP2D6 (rs3892097) и CYP3A5 (rs776746) не ассоциированы с тяжестью заболевания. Для полиморфизма CYP2D6 (rs1065852) выявлен лишь незначительный тренд к ассоциации, требующий дальнейшего изучения на более крупных выборках.

Полученные результаты могут быть использованы для стратификации пациентов по риску тяжелого течения COVID-19 и разработки персонализированных стратегий лечения с учетом как иммуногенетических, так и фармакогенетических факторов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках государственного задания в сфере научной деятельности FENW-2026-0030.

Список литературы:

1. Лещенко, Я. А., & Лисовцов, А. А. (2026). Изменения количественно-структурных показателей смертности в условиях пандемии COVID-19. Здравоохранение Российской Федерации, 70(1), 29-36
2. Насонов Е.Л. Иммунопатология и иммунофармакотерапия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): фокус на интерлейкин 6 // Научно-практическая ревматология. 2020. Т. 58, № 3. С. 245–257.
3. Осипова, О. А., Шепель, Р. Н., Каруцкая, О. А., Комисов, А. А., Демко, В. В., Белоусова, О. Н., & Чупаха, М. В. (2023). Роль циркулирующих биомаркеров у пациентов, перенесших COVID-19. Актуальные проблемы медицины, 46(3), 231-244.
4. Серов, В. А., Ширяевская, Д. В., Гноевых, В. В., Разин, В. А., & Ширяевский, О. А. (2023). Коморбидность пациентов с коронавирусной инфекцией (по данным патологоанатомических исследований). Ульяновский медико-биологический журнал, (4), 88-98.
5. Холмуратова, М. Т. (2026). Факторы тяжелого течения covid-19: оценка на основе ретроспективного анализа. Лучшие интеллектуальные исследования, 66(1), 158-173.
6. Чулакова, Н. А., Потапов, А. Ф., Чулаков, К. В., & Иванова, А. А. (2025). Влияние коморбидности на исход лечения больных тяжёлой COVID-19-ассоциированной пневмонией. Журнал им. НВ Склифосовского «Неотложная медицинская помощь», 14(1), 81-88.
7. Шкарин, В. В., Ковалишена, О. В., Муртаева, А. А., & Сергеева, А. В. (2022). Новая коронавирусная инфекция: аспекты комплексной коморбидности. Эпидемиология и вакцинопрофилактика, 21(2), 98-107.
8. Alnefaie A., Albogami S. Current approaches used in treating COVID-19 from a molecular mechanisms and immune response perspective // Saudi Pharmaceutical Journal. 2020. Vol. 28, No. 11. P. 1333–1352.
9. Chandra Sekar P.K., Veerabathiran R. A comprehensive investigation of the association between IL-6 rs1800795 (-147G/C) and severity of COVID-19: A meta-analysis of case-control studies // Infection Epidemiology and Microbiology. Vol. 10, No. 2. P. 141–152.
10. Costela-Ruiz V.J., Illescas-Montes R., Puerta-Puerta J.M., Ruiz C., Melguizo-Rodríguez L. SARS-CoV-2 infection: The role of cytokines in COVID-19 disease // Cytokine & Growth Factor Reviews. Vol. 54. P. 62–75.
11. COVID-19 Host Genetics Initiative. Mapping the human genetic architecture of COVID-19 // Nature. Vol. 600, No. 7889. P. 472–477.
12. Falahi S., Zamanian M.H., Feizollahi P., Gorgi Z., Kenarkoohi A. Evaluation of the relationship between IL-6 gene single nucleotide polymorphisms and the severity of COVID-19 in an Iranian population // Cytokine. Vol. 154. P. 155889.
13. Gao Y.D., Ding M., Dong X., Zhang J.J., Kursat Azkur A., Azkur D., et al. Risk factors for severe and critically ill COVID-19 patients: A review // Allergy. 2021. 76, No. 2. P. 428–455.
14. Khafaei M., Asghari R., Zafari F., Sadeghi M. Impact of IL-6 rs1800795 and IL-17A rs2275913 gene polymorphisms on the COVID-19 prognosis and susceptibility in a sample of Iranian patients // Cytokine. Vol. 174. P. 156445.
15. Nwabufo C.K. Uncovering the impact of COVID-19-mediated bidirectional dysregulation of cytochrome P450 3A4 on systemic and pulmonary drug concentrations using physiologically based pharmacokinetic modeling // Drug Metabolism and Disposition. Vol. 53, No. 1. P. 100008.
16. Prost R., Płaziński W. Natural polymorphic variants in the CYP450 superfamily: A review of potential structural mechanisms and functional consequences // International Journal of Molecular Sciences. Vol. 26, No. 16. P. 7797.
17. Salem Hareedy M., Rashad S.M., Hetta H.F., Hassanien S.M., Abdellatif H., Hassanien M. CYP2D6 and CYP3A4 variants influence the risk and outcome of COVID-19 infection among rheumatoid arthritis patients maintained on hydroxychloroquine // Drug Metabolism and Personalized Therapy. Vol. 36, No. 2. P. 99–111.
18. Solé X, Guinó E, Valls J, Iniesta R, Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. 2006 Aug 1;22(15):1928-9. doi: 10.1093/bioinformatics/btl268. Epub 2006 May 23. PMID: 16720584.
19. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2014. Vol. 6, No. 10. P. a016295.
20. Williamson E.J., Walker A.J., Bhaskaran K., Bacon S., Bates C., Morton C.E., et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY // Nature. 2020. Vol. 584, No. 7821. 430–436.
21. Zanger U.M., Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation // Pharmacology & Therapeutics. Vol. 138, No. 1. P. 103–141.
22. Zhang Y., Wang Z., Wang Y., Jin W., Zhang Z., Jin L., Qian J., Zheng L. CYP3A4 and CYP3A5: the crucial roles in clinical drug metabolism and the significant implications of genetic polymorphisms // PeerJ. Vol. 12. P. e18636.
23. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // The Lancet. 2020. 395, No. 10229. P. 1054–1062.

Статья поступила в редакцию 5 февраля 2026 г.

Поступила после доработки 11 февраля 2026 г.

Принята к печати 15 марта 2026 г.

Received 5, February, 2026

Revised 11, February, 2026

Accepted 15, March, 2026