Изучение локусов, ассоциированных с долголетием по результатам полногеномных ассоциативных исследований (GWAS).

Введение

Под продолжительностью жизни подразумевается комплексная количественная характеристика, выступающая одной из составляющих понятия приспособленности, сформулированного Ч. Дарвином. Долголетие — социально‑биологическое явление, характеризующееся доживанием человека до возраста, значительно превышающего среднюю продолжительность жизни для конкретной популяции или вида. Продолжительность жизни - количественный показатель индивидуального или среднего срока жизни, в то время, как долголетие - качественное явление, подразумевающее жизнь значительно дольше среднего уровня с сохранением хорошего самочувствия и активности. Изучение наследственной обусловленности долголетия и продление активного периода жизни – основополагающая проблема общей биологии, генетики и медицины, а также одно из приоритетных направлений научно-технологического развития, сформулированных в Указе Президента Российской Федерации от 18 июня 2024 г. № 529 «Об утверждении приоритетных направлений научно-технологического развития и перечня важнейших наукоемких технологий».

В условиях минимальной вероятности гибели организма от внешних воздействий, имманентным фактором, определяющим продолжительность жизни, является скорость старения. Старение с точки зрения биологии рассматривается как многокомпонентное понятие, включающее в себя множество взаимосвязанных процессов, вследствие которых снижаются адаптивные возможности организма, а именно нарушение поддержания гомеостаза, угнетение регуляторных, регенерационных и репродуктивных функций, происходящие на всех уровнях организации – молекулярно-генетическом, клеточном, тканевом, органном и организменном в целом.

В настоящее время общепринятой является гипотеза старения, основанная на представлениях о существовании биологической программы постепенного угасания функциональной стабильности на всех вышеперечисленных уровнях, что обусловливает развитие возрастных заболеваний: опорно-двигательных, сердечно-сосудистых, онкологических и нейродегенеративных (Латыпова, Гаврилов, 2024;

Имеется ряд доказательств, что характер старения зависит от степени экспрессии определённых генов и её изменения вследствие эпигенетических воздействий, следовательно, он может быть подвержен коррекции (Pilling, e.a., 2016; 2017;   Wright e.a., 2019  Бочавер, 2023).)

Анализ крупных общегеномных ассоциативных исследований (GWAS) даёт предпосылки к выявлению генов, ассоциированных со старением и долголетием.

Детальное изучение генетических и эпигенетических факторов старения может обеспечить теоретическую основу нового терапевтического подхода к данным заболеваниям, их коррекции и разработки санитарно-гигиенических и лечебных методов пролонгирования периода здорового и активного долголетия.

Целью настоящего исследования является изучение локусов, ассоциированных с долголетием по результатам полногеномных ассоциативных исследований (GWAS).

Материалы и методы

В работе были использованы следующие базы данных и инструменты.

База данных GWAS Catalog (https://www.ebi.ac.uk/gwas/search?query=longevity) – информация об ассоциациях генов с различными состояниями организма, позволившая отследить уже известные ассоциации SNP с продолжительностью жизни база данных Open Genes; научные публикации на порталах PubMed, Web of Science, Scopus, Google Scholar – источники актуальных настоящий момент научных знаний, позволившие изучить результаты последних исследований генетических вариантов, ассоциированных с долголетием.

С целью выделения действительно значимых полиморфных локусов, были применены следующие строгие критерии:

• Уровень значимости ассоциации с долголетием (p-value) ≤ 5 x 10⁻⁸: исключение случайных связей и выделение протективных аллелей, статистически значимо ассоциированных с долголетием.
• Анализ полиморфных локусов в генах кодирующих белки.

3) Наличие информации о частоте протективных аллелей в различных популяциях: возможность оценить  их распространенность и потенциальное влияние на долголетие.

Проведена функциональная аннотация генов  по базам данным GO и KEGG, ассоциированных с долголетием по результатам GWAS исследований.  Для анализа данных использовали скриптовой язык программирования R посредством интегрированной среды разработки (IDE) RStudio.

Результаты исследований

Современное изучение генетики долголетия человека началось с исследований генов-кандидатов, основанных на значимых физиологических системах и заболеваниях человека. Одно из самых ранних исследований продолжительности жизни человека на основе генов-кандидатов было проведено Шахтером и соавторами (Schachter et al., 1994), которые смогли выявить связь между генетической изменчивостью локуса гена APOE с долголетием. До сегодняшнего дня это был наиболее реплицированный локус долголетия, и его связь была подтверждена во многих различных исследуемых популяциях. В этом локусе есть два основных генетических варианта, связанных с долголетием: APOE ε2 (rs7412), который обогащен у долгоживущих людей, и APOE ε4 (rs429358), который истощается у долгожителей. Было обнаружено, что полиморфизмы аполипопротеина А – АРОЕ отличались у французских и немецких долгожителей и более молодых людей. Ген AРОE, находящийся в 19-й хромосоме, кодирует белок аполипопротеин Е (АроЕ). Белок АроЕ – фермент, играющий важную роль в метаболизме липидов.

На следующем этапе исследования человеческого долголетия были сосредоточены на молекулярно-генетических основах долголетия путем тестирования полиморфизмов в генах, кодирующих белки, участвующие в путях, обнаруженных в модельных организмах и влияющих на ПЖ. Такие гены играют роль в митохондриальной функции, устойчивости к окислительному стрессу, метаболизме, репарации ДНК, контроле клеточного цикла, протеостазе, укорочении теломер и других функциях, которые потенциально могут влиять на процесс старения. Такие исследования случай-контроль определяют частоту генотипов полиморфизмов потенциальных генов-кандидатов и ищут аллели, обогащенные у долгоживущих людей. Как это обычно бывает при генетических исследованиях сложных полигенных состояний, многие из первоначальных ассоциаций-кандидатов не смогли реплицироваться в других популяциях или расовых группах. Часть проблемы заключается в том, что большое количество генетических вариантов с эффектами от малых до умеренных вносят свой вклад в фенотип долголетия. Проверка истинного варианта-кандидата потребует огромной статистической мощности и, следовательно, обследования очень больших когорт долгоживущих людей, что представляет собой проблему, учитывая редкость преобладания в популяции очень старых людей. Тем не менее, перспективы имеются, так как прогнозируют рост числа долгожителей с нынешних 0,5 миллионов во всем мире до ~ 3,5 миллионов к 2050 году.  (Morris et al., 2019; Мамчур, 2024; Латыпова, Гаврилов, 2024).

Для выявления генетических ассоциаций с продолжительностью жизни человека было проанализировано 57 полногеномных исследований (GWAS). В этих исследованиях использовался дискретный (т. е. случаи более старшего возраста по сравнению с более молодыми контрольными группами) или непрерывный фенотип (например, возраст смерти индивидуумов или их родителей). GWAS является одним из наиболее результативных методов для скрининга генов, ассоциированных с мультифакторными заболеваниями. Одним из достоинств GWAS является возможность выявления значимых полиморфных локусов, ассоциированных с заболеванием либо с определённым состоянием организма. Целый ряд таких исследований выявил совокупность полиморфных вариантов, связанных с более длительной продолжительностью жизни в различных популяциях.

Были исследованы все выявленные полиморфные локусы в различных GWAS исследованиях (табл. 1) и выявлены часто встречающиеся  генетические варианты.

Таблица 1. — Гены, ассоциированные с долголетием по каталогу GWAS

Как видно из таблицы полногеномные исследования проведенные в разных странах выявляют различные полиморфные локусы ассоциированные с долголетием. Пока долголетие нельзя объяснить несколькими распространенными генетическими вариантами с высокой пенетрантностью, а скорее множеством редких вариантов с потенциально небольшими эффектами, которые действуют синергически.

Проведенное полногеномное ассоциативное исследование фенотипов, ассоциированных с долголетием, у лиц европейского, восточноазиатского и афроамериканского происхождения выявило АРОЕ-локусы, генетически коррелирующие с заболеваниями, что, в свою очередь, может помочь идентифицировать фенотипы, которые могут быть использованы в качестве потенциальных биомаркеров долголетия в будущих генетических исследованиях. Генетический контекст, а также окружающая среда играют ключевую роль в регулировании влияния генетического варианта на продолжительность жизни. У современной медицины есть возможности для дальнейшего исследования дополнительных возможных редких вариантов и улучшения нашего понимания роли генетики в обеспечении долголетия человека. (Deelen et al., 2019; Smulders, Deelen, 2024).

На рисунке 1 показаны гены полиморфные локусы (протективные аллели) которых ассоциированы с долголетием и встречаются наиболее часто в различных популяциях.

Рисунок 1.   Гены протективные аллели,  которых  ассоциированны  с долголетием и встречаются наиболее часто  в различных популяциях мира.

Выявленные генетические варианты были в дальнейшем исследованы по функциональной значимости и составлены функциональная аннотация генов (GO), диаграмма функциональных связей этих генов и диаграмма анализа обогащения генов представлена на рис.2

Рис. 2. — Функциональная аннотация генов (GO), ассоциированных с долголетием по результатам GWAS исследований.

На рис. 2 мы видим результаты анализа обогащения генов и взаимосвязь между генами и биологическими процессами. Здесь представлена классификация генов, ассоциированных с долголетием по их функциям.

На рис. 3 представлена диаграмма, которая является результатом анализа обогащения генов с использованием базы данных GO. Диаграмма показывает функции наиболее значимых генов принимающих участие в биологических процессах ассоциированных с долголетием.

Рис. 3.  Функциональные связи генов, ассоциированных с долголетием по результатам GWAS исследований и обогащенные по концепции GO.

На рисунке 4  представлен анализ обогащения генов с использованием базы данных KEGG (https://www.kegg.jp).  Диаграмма используется для визуализации статистической значимости обогащения генов в определенных биологических процессах. Как видно протективные аллели ассоцированные с долголетием чаще всего относятся к генам которые принимают участие в липидном обмене, формировании иммунного ответа, работе митохондрий, а также рецепторы сигнальных путей и  транскрипционный фактор FOXO, который принимает участие в формировании стрессоустойчивости (рис.4).

Рис. 4. — Диаграмма анализа обогащения генов с использованием базы данных KEGG

Проведенный полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) на основании источников, упоминающих 16066 европейцев, 2178 представителей Восточной Азии, 177 афроамериканцев – долгожителей, то есть 90+ лет (случай), и 8382 европейцев, 2999 представителей Восточной Азии и 211 афроамериканцев в возрасте от 18 до 75 лет (контроль) позволил не только подтвердить известную ассоциацию вариантов гена APOE c долголетием, но именно этот локус оказался единственным, показавшим общегеномную значимость (P≤5×10⁻⁸) в нескольких независимых метаанализах исследований GWAS. Вариант AРОE ε4 показывает ассоциацию с более низким шансом долгожительства. Этот вариант реже встречается у долгожителей, тогда как вариант ε2 присутствует чаще. Аполипопротеин Е – продукт гена APOE участвует в транспортировке холестерина и других липидов в клетки; в головном мозге эта функция важна для поддержания и восстановления мембран нервных клеток и синапсов. ApoE секретируется нейронами и глиальными клетками - астроцитами, микроглией, а также иммунокомпетентными клетками, включая лимфоциты, моноциты и макрофаги. Существует три полиморфизма аполипопротеина Е (ε2, ε3 и ε4), которые кодируются тремя разными аллелями гена. Полиморфизмы отличаются аминокислотной последовательностью в двух сайтах: 112-м (сайт А) и 158-м (сайт В), в которых происходят замены аминокислоты цистеин на аргинин. Вариант ε2 имеет цистеин как в положении 130 (cys130), так и 176(cys176). Вариант ε3 аллель гена характеризуется наличием аминокислоты цистеина в положении 130 и аргинина в положении 176 (cys130, arg176). Вариант ε4 имеет аргинин и в положении 130, и в 176 (arg130, arg176). Вариант ε4 (частота аллелей 6–37% в разных популяциях) представляет собой пример антагонистической плейотропии, при которой польза и вред зависят от жизненного этапа  (Wintjens, R., e.a., 2016). Антагонистическая плейотропия может быть эволюционно законсервированным принципом старения. Со временем большая относительное уменьшение носителей аллеля ε4 вследствие смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в среднем и раннем возрасте может объяснить более высокую распространенность носителей ε2 в очень старом возрасте. Метаанализ данных по разным расовым группам обнаружил незначительно более высокую связь ε2/ε2 по сравнению с генотипом ε3/ε3 с долголетием. В последующем тщательном метаанализе связь ε2/ε2 с продолжительностью жизни была значимой у европейцев, причем наиболее сильной она была в южноевропейском населении. Вариация по этнической принадлежности была предложена как указание на эффекты взаимодействия гена и среды или гена и гена (Satria, e.a., 2025; Wright e.a., 2019).

АРОЕ находится в кластере TOMM40 (транслоказа наружной митохондриальной мембраны 40), АРОЕ, АРОС1 (ген аполипопротеина С1) размером 20 т.п.н. – TOMM40/АРОЕ/АРОС1. Все гены в этом кластере подвержены влиянию как группа. Предполагается, что вариант, ответственный за контрастирование фенотипов АРОЕ, представляет собой G-аллель SNP rs2075650, расположенный в промоторе TOMM40, который расположен выше АРОЕ и АРОС1. Аллель ε4 имеет репродуктивное преимущество и преимущество в выживании в более молодом возрасте из-за его ассоциации с более высокой женской фертильностью и когнитивными способностями у обоих полов в высокоинфекционной экваториальной среде. Напротив, в современных постиндустриальных условиях с хорошими санитарными условиями изоформа ε4 связана с повышенным риском заболеваний, связанных со старением. Японцы в возрасте ≥105 лет демонстрируют чрезвычайно низкую частоту аллелей APOE ε4. Исследование канадцев в возрасте 85 лет, у которых никогда не диагностировали сердечно-сосудистые заболевания, слабоумие, диабет, рак или серьезное заболевание легких, выявило снижение распространенности аллеля АРОЕ ε4 по сравнению со случайным контролем среднего возраста. Носители APOE ε4 показали большее истончение коры мозга. В среднем, люди с ε4 имеют более низкий уровень аполипопротеина Е и С-реактивного белка  в плазме, что сопровождается более высоким уровнем холестерина в плазме, холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина В, липопротеина (а), атеросклерозом и индексом массы тела. Это подвергает носителей ε4 повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний. Метаанализ показал, что по сравнению с генотипом ε3/ε3 дикого типа генотипы ε3/ε4 и ε4/ε4 были связаны с повышенным риском ишемической болезни сердца на 22% и 45% соответственно, тогда как только у представителей европеоидной расы ε2 аллель был связан со снижением риска на 16%.   Аллель ε4 уже давно ассоциируется с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Помимо бляшек β-амилоида и клубков τ-белка, здесь могут играть роль сердечно-сосудистые факторы риска из-за микрокровоизлияний в кровеносных сосудах головного мозга, что приводит к повреждению окружающей нервной ткани, что в конечном итоге проявляется как болезнь Альцгеймера у пожилых людей (Morris, 2019).

Ген APOE играет значительную роль в развитии когнитивных нарушений у долгоживущих взрослых. Результаты молекулярного моделирования показали, что полиморфизм rs429358 (миссенс-замена C112R в белке APOE) изменяет подвижность белка и нарушает структуру липидсвязывающего домена, что может влиять на сродство APOE к липидам и снижать эффективность их транспорта (Gurinovich, 2021; Kashtanova  et al., 2023).

Таким образом, генетическими вариантами, которые успешно воспроизводятся в независимых исследованиях и популяциях, являются варианты, расположенные в локусе APOE. Надежная идентификация дополнительных вариантов в настоящее время затруднена ограниченным числом долгоживущих людей доступных для генетических исследований.

Выводы

1. Проведенный анализ крупных полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) позволил выявить  ассоциацию с продолжительностью жизни полиморфных вариантов в гене, кодирующем аполипопротеин Е (APOE), который определяет, в частности, обмен липидов в центральной нервной системе.
2. С помощью данного анализа установлено, что полиморфизм rs429358-C чаще встречается у европейцев, а rs429358-T и rs7412-T – как у европейцев, так и у представителей Восточной Азии.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках государственного задания в сфере научной деятельности FENW-2026-0030.

Литература

1. Бочавер, К.А., Валеева, Ф.В., Ведунова, М.В. (2023) Функциональный возраст человека. Казань: ПИК «Идел Пресс», 217 с.
2. Латыпова, Я.А., Гаврилов, Д.С. (2024) Генетическая и эпигенетическая регуляция старения. Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: сборник статей IX Международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов (17–18 апреля 2024 г.). Екатеринбург, 1, 387–390.
3. Мамчур, А.А., Каштанова, Д.А., Даниэль, В.В., Иванов, М.В., Зеленова, Е.А., Бруттан, М.В., Джуманиязова, И.Х., Маткава, Л.Р., Терехов, М.В., Румянцева, А.М., Грамматикати, К.С., Митрофанов, С.И., Юдин, В.С., Максютина, В.В., Маралова, Е.Д., Ивашечкин, А.А., Некрасова, А.И., Стражеско, И.Д., Макаров, В.В., Кескинов, А.А., Ткачева, О.Н., Юдин, С.М., Скворцова, В.И. (2024) Полногеномное исследование феномена долголетия в Российской Федерации. Проблемы геронауки, 4 (8), 218–222. DOI: 10.37586/2949-4745-4-2024-218-222
4. Москалев, А.А. К вопросу о генетической обусловленности процессов старения (2008). Успехи геронтологии, 21 (3), 463–469.
5. Deelen, J., Evans, D.S., Arking, D.E., Tesi, N., Nygaard, M., Liu, X., Murabito, J.M. (2019) A meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple longevity genes. Nature Communications, 10, (1), 3669. DOI: 10.1038/s41467-019-11558-2.
6. Gurinovich, А., Zeyuan, S., Zhang, W., Federico, A., Monti, S., Andersen, S.L., Jennings, L.L., Glass, D.J., Barzilai, N., Millman, S., Perls, T.T., Sebastiani, P. (2021) Effect of longevity genetic variants on the molecular aging rate. GeroScience, 43, 1237–1251.
7. Kashtanova, D.A., Mamchur, A.A., Dzhumaniyazova, I.H., Ivanov, M.V., Erema, V.V., Zelenova, E.A., Yakovchik, A.Y., Gusakova, M.S., Rumyantseva, A.M., Terekhov, M.V., Matkava, L.R., Akopyan, A.A., Strazhesko, I.D., Yudin, V.S., Makarov, V.V., Kraevoy, S.A., Tkacheva, O.N., Yudin, S.M. (2023) Cognitive impairment in longliving adults: a genome-wide association study, polygenic risk score model and molecular modeling of the APOE protein. Frontiers in Aging Neuroscience, 15. DOI: 10.3389/fnagi.2023.1273825
8. Morris, B., Willcox, B., Donlon T. Genetic and epigenetic regulation of human aging and longevity (2019). Biochim Biophys Acta Mol Basis, 1865 (7), 1718–1744. DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.08.039
9. Satria, R. D., Sukorini, U., Lesmana, M. H. S., Muhammad Irham, L., Adikusuma, W., Rahmawati, H., ... & Lin, C. F. (2025). Bioinformatic and genomic analysis identifies C allele of APOE rs7412 as the most prominent variant limiting extreme human longevity. Scientific Reports, 15(1), 21688.
10. Schachter, F., Faure-Delanef, L., Guenot, F., Rouger, H., Froguel, P., Lesueur-Ginot, L., et al. (1994) Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci. Nat Genet, 6 (1), 29–32. DOI: 10.1038/ng0194-29
11. Smulders, L., Deelen, J. (2024) Genetics of human longevity: From variants to genes to pathways. J. Intern Med, 295, 416–435. DOI: 10.1111/joim.13740
12. Wintjens, R., Bozon, D., Belabbas, K., MBou, F., Girardet, J. P., Tounian, P., ... & Dufernez, F. (2016). Global molecular analysis and APOE mutations in a cohort of autosomal dominant hypercholesterolemia patients in France [S]. Journal of lipid research, 57(3), 482-491.
13. Wright KM, Rand KA, Kermany A, Noto K, Curtis D, Garrigan D, Slinkov D, Dorfman I, Granka JM, Byrnes J, Myres N, Ball CA, Ruby JG. A Prospective Analysis of Genetic Variants Associated with Human Lifespan. G3 (Bethesda). 2019 Sep 4;9(9):2863-2878. doi: 10.1534/g3.119.400448.

Статья поступила в редакцию 1 февраля 2026 г.

Поступила после доработки 19 февраля 2026 г.

Принята к печати 15 марта 2026 г.

Received 1, February, 2026

Revised 19, February, 2026

Accepted 15, March, 2026