Клинико-диагностические особенности метахроматической лейкодистрофии

Введение.

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД, OMIM #250100) представляет собой орфанное аутосомно-рецессивное заболевание из группы наследственных лизосомных нарушений метаболизма. В большинстве случаев развитие МЛД обусловлено недостаточностью фермента арилсульфатазы А, кодируемого соответствующим геном ARSA, что приводит к нарушению десульфатирования сульфатсодержащих гликосфинголипидов (сульфатидов) и, как следствие, к прогрессирующему накоплению их в лизосомах клеток белого вещества и периферических нервов. Сульфатиды в меньшей степени способны накапливаться в лизосомах клеток почек, желчного пузыря, некоторых висцеральных органах и экскретируются в больших количествах с мочой. Сульфатиды являются важнейшим компонентом нервной системы, составляя примерно 5% липидов миелина. Накопление внутри лизосом сульфатидов сопровождается гибелью нейронов и глиальных клеток, приводя к нейродегенерации и нейровоспалению (Краснопольская, 2005; Gieselmann, 2019; Asbreuk et al., 2025; Audouard et al., 2025).

Реже развитие МЛД обусловлено дефицитом белка-активатора цереброзидсульфатазы, сапозина В, кодируемого геном PSAP (SapB-зависимая МЛД, OMIM #249900) или недостаточностью фермента, необходимого для посттрансляционной модификации и каталитической активности сульфатаз и кодируемого геном SUMF1 (множественная сульфатазная недостаточность (МСН), OMIM #272200) (Рис. 1). При множественной сульфатазной недостаточности сульфатиды и другие сульфатированные молекулы, включая стероидные сульфаты, гликозаминогликаны (ГАГ), сфинголипиды, накапливаются, демонстрируя биохимический профиль сульфатидов как при МЛД, но клинические проявление при МСН отличаются широкой вариабельностью, проявляя сочетание МЛД и мукополисахаридозов, поскольку один и тот же фермент затрагивает несколько метаболических путей, инициируя дефицит до 17 известных сульфатаз человека (Schlotawa et al., 2019). Накопление сульфатидов при МЛД, МСН и SapB-зависимой МЛД нарушает стабильность миелиновой оболочки, приводя к демиелинизации. Дифференциальная диагностика между МЛД, МСН и SapB-зависимой МЛД имеет огромное клиническое значение для принятия решения о терапии, поскольку для МСН и SapB-зависимой МЛД отсутствуют варианты генной терапии и, к тому же трансплантация гемопоэтических стволовых клеток также не может быть вариантом лечения при этих патологиях (Asbreuk et al., 2025).

Рис. 1 — Деградация сульфатированных гликозаминогликанов (sGAG), стероидных сульфатов и сульфатидов (сфинголипидов) (Asbreuk et al., 2025)

Данные о частоте и распространенности МЛД неоднородны. Сообщается, что частота МЛД составляет от 0,16 до 1,85 на 100 000 живых новорожденных (Chang, 2024). Общая распространенность МЛД, обусловленной недостаточностью арилсульфатазы А, составляет от 1:40 000 до 1:170 000 в разных популяциях. Данная оценка распространенности требует дальнейшего уточнения, поскольку нуклеотидные варианты, в настоящее время классифицируемые как варианты с неизвестным значением, могут быть в дальнейшем отнесены в категорию патогенных (Trinidad, 2023; Gomez-Ospina, 2024). Заболевание является общеэтническим, однако в некоторых популяциях отмечается повышенная распространенность МЛД, связанная с наличием вариантов-основателей: 1:75 живых новорожденных у евреев-хаббанитов, 1:8000 живых новорожденных у израильских арабов, 1:2500 живых новорожденных у представителей юпикского происхождения с Аляски, 1:6400 живых новорожденных у представителей западной нации навахо, США (Gomez-Ospina, 2024).

Отдельных данных о распространенности МЛД, обусловленной дефицитом сапозина В, нет, что, возможно, обусловлено схожим биохимическим профилем с МЛД, обусловленной дефицитом арилсульфатазы А, и, следовательно, вероятным классифицированием данных состояний как единую нозологию.

Распространенность МСД составляет 1:1400 000, всего зарегистрировано около 100 случаев (Schlotawa, 2019).

Клинические проявления МЛД, обусловленной недостаточностью арилсульфатазы А, разнятся по возрасту дебюта заболевания, скорости его прогрессирования и начальным симптомам. В зависимости от возраста начала выделяют 3 клинических фенотипа МЛД: позднедетскую форму с возрастом дебюта до 30 месяцев (отмечается примерно у 50-60 % пациентов с МЛД вследствие дефицита арилсульфатазы А), ювенильную форму с возрастом начала от 30 мес до 16 лет (наблюдается у 20-40% пациентов) и взрослую форму, регистрирующуюся у примерно 10-20% пациентов с МЛД старше 16 лет. Возраст начала заболевания у родственников с МЛД в пределах семьи обычно одинаков. Продолжительность течения болезни может составлять от нескольких лет при позднедетской форме до нескольких десятилетий при ювенильной и взрослой формах (Gomez-Ospina, 2024).

Симптоматика при позднедетской форме МЛД включает слабость, мышечную гипотонию, неуклюжесть, частые падения, ходьбу на цыпочках, косоглазие, нистагм и дизартрию. С течением заболевания наблюдается регресс речевых навыков, ухудшение общей и мелкой моторики, когнитивная задержка, раздражительность, повышенная утомляемость, ночные пробуждения. Позже присоединяются спастичность, судороги (в редких случаях могут быть первым симптомом), боли в конечностях вследствие периферической нейропатии, а также снижение зрения и слуха. На последних стадиях у пациентов наблюдаются тонические спазмы, децеребрационная поза и общая потеря восприятия окружающего мира. Прогноз неблагоприятный – большинство пациентов умирают в течение 5 лет после дебюта МЛД (Eichler, 2022; Gomez-Ospina, 2024).

Первыми симптомами при ювенильной форме МЛД являются снижение успеваемости в школе, проблемы с поведением (потеря интереса к занятиям, проблемы со сном, импульсивное поведение, изменение личности), двигательные нарушения (нарушения походки, координации, тремор, регресс мелкой моторики) (Eichler, 2022; Gomez-Ospina, 2024). Некоторые клиницисты выделяют раннюю и позднюю ювенильные формы МЛД. Ранняя ювенильная форма манифестирует до 6 лет, имеет много схожих симптомов с позднеинфантильной формой, а именно нарушения походки и моторики. Поздняя ювенильная форма часто дебютирует поведенческими нарушениями с последовательным присоединением снижения успеваемости, регресса речи и нарушения походки. Замечено, что дебют в виде двигательных нарушений является плохим прогностическим фактором при поздней ювенильной форме МЛД: вслед за данным симптомом начинается быстрое, стремительное ухудшение состояния пациента (Kehrer et al 2011; Kehrer et al 2021). Большинство пациентов с ювенильной формой МЛД умирают в возрасте до 20 лет (Gomez-Ospina, 2024).

Взрослая форма МЛД дебютирует, как правило, после наступления половой зрелости и, хотя традиционно принято считать, что первые проявления отмечаются после 16 лет, в ряде случае манифестация приходится на четвёртое или пятое десятилетие жизни. Начальные симптомы обычно проявляются когнитивными нарушениями в виде проблем с учёбой или работой, изменения личности, эмоциональной лабильности или психоза, что может приводить к установлению психиатрического диагноза (деменция, шизофрения или депрессия). В других случаях дебют наступает в виде патологической неврологической симптоматики – слабости, нарушения координации, спастичности, инконтиненции, энкопреза, что позволяет диагностировать рассеянный склероз или другие нейродегенеративные заболевания – при слабовыраженной периферической нейропатии (Mahmood et al., 2010). Продолжительность заболевания может составлять от нескольких лет до десятилетий. Течение болезни вариабельно: периоды относительной стабильности чередуются с периодами ухудшения состояния. Прогрессирующее ухудшение проявляется в виде регресса навыков самообслуживания, неадекватности поведения, неспособности самостоятельно принимать решения, дистонии, спастического квадрипареза или декортикационной позы, тяжелых контрактур и генерализованных судорог (Gomez-Ospina, 2024).

МСД манифестирует в широких возрастных пределах – от неонатального периода до позднего дошкольного периода разнообразными клиническими проявлениями. У ряда пациентов наблюдаются полисистемные нарушения, характерные для мукополисахаридозов (регресс развития, органомегалия, деформации скелета). У других пациентов заболевание манифестирует задержкой нервно-психического развития, связанной с лейкодистрофией. В зависимости от возраста дебюта, скорости и тяжести течения заболевания выделяют несколько клинических форм МСД. Неонатальная форма МСД является наиболее тяжелой, манифестирует задержкой внутриутробного развития и респираторным дистресс-синдромом при рождении, быстро прогрессирует и приводит к смерти в течение первых двух лет жизни. Инфантильная форма МСД, являясь наиболее частой клинической формой, дебютирует в течение первых 3-х лет жизни, манифестирует прогрессирующей нейродегенерацией с потерей сенсорных и двигательных навыков, что делает ее очень схожей с симптоматикой МЛД, обусловленной дефицитом арилсульфатазы А. Ювенильная МСД является самой редкой клинической формой с возрастом начала от 3-х до 7 лет, и со сглаженной клинической картиной (тремор, умеренная гипотония, легкая задержка развития), что затрудняет постановку диагноза. Заболевание имеет прогрессирующий характер, усиливается симптоматика мультисистемного поражения, включая неврологические нарушения, поражения сердца, ухудшение слуха, нарушение проходимости дыхательных путей (Schlotawa et al., 2019).

Клиническая картина при МЛД, обусловленной дефицитом сапозина В, не отличается от таковой при ювенильной форме МЛД.

В литературе была описана клиническая картина МЛД с дебютом во взрослом возрасте (OMIM 156310), с нормальным уровнем фермента арилсульфатазы А. Заболевание было описано у 10 членов 4 поколений одной семьи, мужчин и женщин, с примерно одинаковой тяжестью течения заболевания. Интересно, что несколько случаев передачи заболевания были описаны от мужчины к мужчине. У всех больных имелся больной родитель (за исключением больного мужчины в первом поколении, информация о его родителях отсутствует). У первого выявленного пациента в данной семье (мужчина, 55 лет) заболевание было диагностировано в стационаре, куда он поступил за 3 месяца до наступления летального исхода. Из анамнеза заболевания было известно, что 2-3 года до поступления в стационар у пациента отмечалось прогрессирующее ухудшение походки, за год – инконтиненция, а незадолго до госпитализации - неуклюжесть в руках. Уровни арилсульфатазы А у индексного пациента и у всех остальных пациентов из этой семьи были нормальными, однако гистологические данные при вскрытии у первого пациента соответствовали метахроматической лейкодистрофии , а тонкослойная хроматография подтвердила избыток сульфатидов в белом веществе мозга. У 2 братьев из данной семьи отмечалась особенность симптоматики в виде инвалидизирующей гипотензии. Поскольку патологических отклонений функции надпочечников выявлено не было, причину гипотензии установили как автономную нейропатию (Wright et al., 1988).

Подозревать диагноз МЛД у пациента можно по данным клинической картины (прогрессирующее ухудшение неврологических функций), признаков лейкодистрофии по данным МРТ головного мозга (диффузные симметричные аномалии перивентрикулярного миелина с гиперинтенсивностью на Т2-взвешенных изображениях) или дефицита фермента арилсульфатазы А. Подтверждается диагноз МЛД на основании клинических подозрений при наличии хотя бы одного из следующих признаков: выявление двуаллельных патогенных вариантов в гене ARSA при молекулярно-генетической диагностике, диагностирование повышенной экскрецией сульфатидов с мочой при высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), масс-спектрометрии или тонкослойной хроматографии, обнаружение метахроматических липидных отложений в тканях нервной системы при биопсии нервов (Gomez-Ospina, 2024).

Признаки поражения белого вещества по данным МРТ изначально наблюдаются не у всех пациентов, становятся выраженными по мере прогрессирования заболевания, когда развивается церебральная атрофия (Groeschel et al., 2011).

Дефицит фермента арилсульфатазы А в лейкоцитах диагностируется на основании менее 10% от нормы. Однако, выявление снижения активности фермента арилсульфатазы А недостаточно для диагностики МЛД, поскольку может отражать псевдодефицит фермента арилсульфатазы А, но может быть полезным, например, при пренатальной диагностике (определение активности фермента в культивируемых амниоцитах или клетках из биоптата ворсин хориона) (Gomez-Ospina, 2024).

Псевдодефицит арилсульфатазы A – достаточно распространенное состояние (зарегистрирован у 1%-2% европеоидов и до 17,4%-25,6% населения Туниса), снижение фермента арилсульфатазы А без клинических проявлений МЛД (Ben Halim et al., 2016). При псевдодефиците арилсульфатазы A активность фермента значительно снижена (5%-20% от нормального уровня фермента), что обусловлено наличием 2 вариантов полиморфизмов гена ARSA (c.*96A>G и c.1055A>G, p.(Asn352Ser)). Наиболее частый аллель псевдодефицита, несущий 2 этих полиморфизма на одной хромосоме, провоцирует потерю 1 из 3 участков N-гликозилирования, вызывает потерю сигнала полиаденилирования, что приводит к снижению трансляции белка. Лица, являющиеся компаунд-гетерозиготами по аллелю псевдодефицита и патогенному варианту гена ARSA (и в цис-, и в транс-положении), демонстрируют более низкие уровни активности фермента арилсульфатазы А, чем те, кто является гомозиготными носителями аллелей псевдодефицита, однако остаются клинически бессимптомными, без патологической экскреции сульфатидов с мочой. Несмотря на то, что аллели псевдодефицита арилсульфатазы А не предопределяют МЛД, до сих пор не ясно, как они влияют на функцию арилсульфатазы А, находясь в цис-состоянии с патогенным вариантом, обуславливающим заболевание (Laugwitz et al., 2022; Asbreuk et al., 2025). В связи с высокой распространенностью в популяциях аллелей псевдодефицита ARSA, низкая активность фермента арилсульфатазы А, обусловленная псевдодефицитом арилсульфатазы А, может быть ошибочно учтена при диагностировании многих распространенных психических или неврологических заболеваний.

Дифференциальная диагностика клинических фенотипов МЛД, проявляющих сходство с дефицитом арилсульфатазы А – множественной недостаточностью сульфатаз и дефицитом сапозина В – представлена в таблице 1.

Таблица 1 – дифференциально-диагностические признаки МЛД, обусловленных множественным дефицитом сульфатаз и дефицитом сапозина В (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1130/#mld.Other_Testing)

Также активность фермента арилсульфатазы А может быть снижена при других наследственных нарушениях метаболизма – дефектах фосфоманнозильного пути распознавания лизосом, например, при муколипидозе II. Фенотипические признаки при муколипидозе II ярко выражены уже при рождении (пренатальная гипоплазия, скелетные деформации, специфические лицевые дисморфии), что позволяет легко отличить его от МЛД.

Однако могут возникать трудности при дифференциальной диагностике МЛД с другими прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями, манифестирующими после периода нормального развития. Задержка развития в грудном возрасте в сочетании с регрессом приобретенных навыков является показанием к проведению МРТ головного мозга (Gomez-Ospina, 2024). При наличии генерализованной лейкодистрофии заболевание необходимо дифференцировать со следующими наследственными нейродегенеративными заболеваниями, представленными в таблице 2.

Таблица 2 – дифференциально-диагностические признаки наследственных нейродегенеративных заболеваний, манифестирующих как МЛД с генерализованной лейкодистрофией (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1130/#mld.Other_Testing)

В настоящее время существует несколько методик лечения МЛД. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) считается доступным методом лечения симптомов поражения ЦНС при дебюте МЛД. ТГСК может быть проведена с использованием стволовых клеток, полученных от донора (аллогенная ТГСК), либо с использованием генно-модифицированных клеток, полученных от пациента (аутологичная ТГСК). Однако ТГСК эффективна только в дебюте заболевания или на его пресимптоматической стадии, т.к. препараты, используемые при приживлении трансплантата, обладают цитостатическим эффектом, проникают через гематоэнцефалический барьер и могут провоцировать ухудшение неврологических симптомов (Boelens, van Hasselt, 2016; Gomez-Ospina, 2024). Аллогенная ТГСК в настоящее время все же остается спорным методом терапии МЛД по следующим причинам: отсутствие систематических данных о результатах ввиду различных критериев отбора и протоколов трансплантации, нередко встречающиеся осложнения трансплантации (реакция «трансплантат против хозяина», присоединение инфекций, токсическое поражение, риск злокачественных новообразований), различные реакции при различных формах МЛД (Gomez-Ospina, 2024; Asbreuk et al., 2025). Аллогенная ТГСК рекомендована для ювенильной и взрослой форм МЛД на досимптомной стадии или при наличии ранних, начальных симптомов заболевания. При этих клинических формах аллогенная ТГСК может вызвать стабилизацию течения заболевания, снизить вероятность потери моторных и когнитивных функций и даже способствовать ремиелинизации (Gomez-Ospina, 2024; Ding et al., 2012; Wolf et al., 2020). В случае позднедетской формы МЛД аллогенная ТГСК неэффективна даже на досимптомной стадии и не рекомендуется к применению. Это, вероятно, связано со стремительным, прогрессирующим течением данной формы МЛД по сравнению с ювенильной и взрослой, в связи с чем патологическая симптоматика намного опережает благоприятные эффекты ТГСК, даже у бессимптомных пациентов (Gomez-Ospina, 2024).

Аутологичная ТГСК проводится с помощью препарата генной терапии Atidarsagene autotemcel (Libmeldy® или Lenmeldy®), предназначена для лечения пациентов с позднедетской или ранней ювенильной формами МЛД на досимптомной стадии или на начальной стадии с ранними симптомами. Клетки CD34+ собирают, конструируют ex vivo с помощью лентивирусного вектора, кодирующего комплементарную ДНК человеческого ARSA, и вводят в организм, что приводит к сверхэкспрессии арилсульфатазы А и повышению ее активности по сравнению с нормой (Asbreuk et al., 2025). Данный метод терапии проявляет стойкие и клинически значимые положительные эффекты в отношении пациентов с ранним началом МЛД, способствует сохранению когнитивных и двигательных функций, замедляя процесс демиелинизации и атрофии мозга (Fumagalli et al., 2022), что позволило ему получить одобрение регулирующих органов в Европе и США для терапии пациентов с ранним началом МЛД. Применение Atidarsagene autotemcel при поздней ювенильной МЛД в настоящее время дополнительно изучается (Asbreuk et al., 2025).

Поскольку в настоящее время не существует эффективного метода лечения пациентов с МЛД на стадии развернутой клинической симптоматики, интерес представляет метод ферментозаместительной терапии с помощью инкапсулированных клеток, которые участвуют в доставке рекомбинантного фермента арилсульфатазы А. Данный метод терапии находится на стадии изучения на животных (мышах), однако уже первые выводы являются обнадеживающими: у животных снизилось накопление сульфатидов, уменьшились признаки нейровоспаления(Audouard et al, 2025).

Поскольку возможности лечения МЛД в настоящее время все еще ограничены, ранняя диагностика, на стадии начала заболевания остается эффективной и дает надежду пациенту на получение доступной терапии. Внимательный сбор жалоб, анамнеза пациента, корректное назначение дополнительных методов диагностики является важным для установления диагноза МЛД и проведения дифференциально диагностических мероприятий, особенно в случае взрослой формы МЛД. Далее приводим случай взрослой формы МЛД из собственной клинической практики.

Пациенты и методы исследования.

Пробанд – мужчина 28 лет. Пробанду и членам его семьи проведено секвенирование нового поколения с применением таргетной панели, включающей 59 генов, патогенные варианты в которых ассоциированы с наследственными лейкодистрофиями/лейкоэнцефалопатиями. Исследование было проведено в рамках бесплатной научной программы «Изучение генетической гетерогенности лейкодистрофий» в МГНЦ им. ак. Н.П.Бочкова.

Результаты.

Пробанд предъявлял жалобы на эмоциональную лабильность, тонико-клонические судороги (3 приступа в анамнезе), нарушение контроля тазовых функций.

Из анамнеза заболевания известно, что впервые вышеуказанные приступы возникли в возрасте 26 лет (всего к моменту консультации имелось три судорожных приступа, начат прием леветирацетама). Однако матерью пробанда было отмечено, что пациенту с детского школьного возраста было сложно концентрировать внимание, что усугубилось в старших классах, в связи с чем пробанд в настоящее время имеет сложности при трудоустройстве. После дебюта приступов пациенту была выполнена МРТ головного мозга, выявившая диффузное перивентрикулярно, суб- и интракортикально повышение интенсивности сигнала на Т2 и FLAIR режимах. В связи с выявленными изменениями, а также с учетом указания в анамнезе перенесенного первичного сифилиса в возрасте 23 лет, в рамках дифференциальной диагностики с нейросифилисом врачом-неврологом были выполнены исследования ликвора и сыворотки крови (РПГА, ИФА IgM+IgG), а также на ВИЧ-инфекцию, которые не выявили патологии. Через 8 месяцев была назначена повторная МРТ головного мозга, выявившая диффузные изменения белого вещества больших полушарий, преимущественно лобных и височных долей, что было расценено врачом лучевой диагностики как изменения более характерные для митохондриальной лейкоэнцфалопатии. Семейный анамнез указал, что пробанд – единственный больной в семье.

В неврологическом статусе не было выявлено нарушений двигательной, чувствительной, координационной сфер, однако имелось симметричное повышение сухожильных рефлексов, а также обращало внимание снижение критики и небольшая расторможенность.

При повторном анализе данных нейровизуализации выявлено диффузное изменение МР сигнала с формированием «тигроидного паттерна» преимущественно в лобных долях (рисунок 2). Предположен диагноз метахроматической лейкодистрофии и назначена ДНК-диагностика.

Рисунок 2. МРТ головного мозга.

Пациенту была проведена молекулярно-генетическая диагностика методом секвенирования нового поколения с применением таргетной панели, включающей 59 генов, патогенные варианты в которых ассоциированы с наследственными лейкодистрофиями/лейкоэнцефалопатиями, по результатам которой был выявлены 2 мутации в гене ARSA в компаунд-гетерозиготном состоянии: во 2 экзоне ранее не описанный chr22:51065635C>T, приводящей к миссенс-замене с.424G>A (p.Gly142Ser), не зарегистрированный в выборках gnomAD v2.1.1, но алгоритмы предсказания патогенности расценивают его как вероятно патогенный; в 3 экзоне описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности chr22:51065404A>C, приводящий к миссенс-замене с.542T>G (p.Ile181Ser), алгоритмы предсказания патогенности расценивают его как вероятно патогенный/нейтральный. Для определения характера расположения выявленных гетерозиготных вариантов было выполнено секвенирование по Сенгеру (трио), которое показало, что данные варианты у пациента находятся в транс-положении; нуклеотидная замена в гене ARSA в гетерозиготном состоянии chr22:51065635С>T обнаружена у отца пробанда; нуклеотидная замена в гене ARSA в гетерозиготном состоянии chr22:51065404А>С обнаружена у матери пробанда. Проведенная энзимодиагностика показала снижение активности арилсульфатазы А (14,02 при норме 82,9-315,7 нМ/мг/час).

Пациенту был выставлен окончательный диагноз: метахроматическая лейкодистрофия, взрослая форма (OMIM 250100) и предложена возможность терапии посредством аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, от которой пациент отказался. В настоящее время пациент наблюдается у невролога, получает симптоматическое лечение

Обсуждение: МЛД с дебютом во взрослом возрасте является наиболее редко встречающейся среди всех форм МЛД, характеризуется клинической и генетической гетерогенностью. Симптоматика может отличаться внутри одной нозологической формы в зависимости от наличия тех или иных патогенных вариантов гена ARSA (Şimşek et al., 2025). Данные факторы в сочетании с низкой настороженностью клиницистов в отношении орфанных заболеваний с дебютом во взрослом возрасте способствуют тому, что свыше 50% случаев взрослой формы МЛД остаются недиагностированными (Прусова и др., 2021). А отсутствие клинических рекомендаций и, зачастую опыта ведения пациентов с МЛД усугубляют ситуацию диагностического поиска для пациента.

Наиболее существенными симптомами в клинической картине заболевания у представленного пациента были нарушения в эмоционально-волевой сфере и когнитивные, а также неврологические (судороги) и нарушение тазовых функций при отсутствии нарушений походки. Начало заболевания с нарушения поведения, психотических и/или когнитивных расстройств, судорог характерно для взрослой формы МЛД, описанной в литературных источниках (Mandia et al., 2025), однако такие симптомы как инконтиненция и энкопрез редко встречаются в дебюте заболевания (Gomez-Ospina, 2024). При взрослой форме МЛД наблюдается относительно медленное течение заболевания в сравнении с МЛД с более ранними дебютами – около 75% пациентов через 10 лет после начала заболевания сохраняют способность ходить, не получают инвалидность (Mandia et al., 2025). В представленном клиническом случае сложно установить точный возраст начала заболевания, потому как мать пациента упоминала о трудностях в обучении еще в младших классах школы, однако данный признак нельзя точно отнести к симптоматике МЛД, поскольку на успеваемость может влиять много различных внешних факторов. Значительные трудности в обучении, связанные с концентрацией внимания, отмечались матерью пациента уже в старших классах, что характерно для взрослой формы МЛД, а сочетание данного симптома с относительно медленной прогрессией заболевания подтверждает клиническое предположение в отношении взрослой формы МЛД. Нарушения когнитивной и/или эмоционально волевой сфер являются теми неспецифическими симптомами, при изолированном наличии которых диагностика заболевания надолго запаздывает. Согласно литературным данным, с момента появления первых симптомов до момента установления точного диагноза при ювенильной форме МЛД проходит минимум 3,6 года, а в отдельных случаях – до 7 лет, что актуально и для взрослой формы МЛД. Все формы МЛД, включая взрослую, начинаются с рождения, однако для МЛД со взрослым дебютом характерна манифестация на фоне внешних триггерных факторов, повышающих нагрузку на нервную систему, процессы миелинизации, провоцирующих острые и хронические процессы в ЦНС и значительно влияющих на работу неполноценного фермента арилсульфатазу А (Прусова и др., 2021). В описанном клиническом случае таким триггером являлось перенесенное инфекционное заболевание (первичный сифилис), значительно ускорившее прогрессию МЛД и, возможно, спровоцировавшее появление такого редкого симптома в относительном начале болезни как нарушение тазовых функций. Именно появление сипмтомов, не характерных для нейросифилиса позволило продолжить диагностический поиск и предположить диагноз МЛД в относительно раннем сроке от дебюта заболевания. Проведенная молекулярно-генетическая и ферментная диагностики позволила подтвердить предположенный ранее диагноз МЛД – у пациента выявились компаунд-гетерозиготные мутации в гене ARSA, обе мутации типа миссенс – патогенная p.Ile181Ser и ранее не зарегистрированная в выборках gnomAD, но расцененная как вероятно патогенная p.Gly142Ser. Про аллель ARSA p.Ile181Ser известно, что он относится к наиболее распространенным при МЛД c поздним началом, не является нулевым аллелем (при его наличии сохраняется остаточная активность фермента), а также часто регистрируется при психиатрическом типе манифестации МЛД у взрослых, при этом находясь, в том числе, в гетерозиготном состоянии (Gomez-Ospina, 2024). Вариант гена ARSA 542T>G (p.Ile181Ser) связан с преимущественно когнитивными нарушениями у пациентов с поздним началом МЛД, являющихся компаунд-гетерозиготами по данному варианту и по другому какому-либо варианту. У таких пациентов длительно сохранялась двигательная функция. Следовательно, критериями оценки эффективности лечения у таких пациентов являлись оценка когнитивной функции и оценка тяжести течения по данным нейровизуализации (Beerepoot et al., 2025). Результаты нейровизуализации у пациента показали диффузное изменение МР сигнала с формированием «тигроидного паттерна» преимущественно в лобных долях – характерный признак при МЛД, описанный в литературе, позволивший заподозрить наследственное заболевание (Прусова и др., 2021).

К сожалению, пациент отказался от единственного доступного в настоящее время метода лечения МЛД с поздним началом - аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. За 8 мес от момента установления диагноза наследственного заболевания ухудшения состояния не наблюдалось. Пациент продолжается наблюдаться у невролога, получать противоэпилептическую терапию (в связи с приступами в анамнезе). Однако у пациента ожидаемо нарастание когнитивного дефицита в связи со сложностью его коррекции препаратами, использующимися при других заболеваниях. Например, мемантин, являющийся эффективным средством в схеме лечения когнитивных нарушений у пациентов с ишемическим инсультом, действуя как антагонист глутаматных NMDA-рецепторов, снижая тем самым патологическое накопление глутамата в очаге ишемии, не будет столь же эффективен при МЛД, при которой деменция обусловлена появлением очагов демиелинизации в ЦНС (Прусова и др., 2021).

Заключение: Несмотря на то, что в последнее несколько лет исследования в области МЛД привели к появлению новых перспективных методов лечения и, следовательно, к повышению освещения данной проблемы в профессиональной литературе, данная группа нозологий по-прежнему остается маловыявляемой, поздно диагностируемой. В большинстве случаев это связано с отсутствием настороженности врачей-специалистов в отношении орфанной патологии. Не только общие знания о проявлениях МЛД, но и сочетание заурядной на первый взгляд неврологической симптоматики с редкими патогномоничными симптомами (например, при нейровизуализации) может навести на мысль о наличии орфанного заболевания. Необходимо использовать все доступные для пациента современные методы диагностики редкой наследственной патологии для повышения эффективности установления точного диагноза, а главное – для сокращения сроков его установления. Однако даже своевременное, на ранних сроках начала заболевания, установление верного диагноза в настоящее время, к сожалению, не является гарантией выздоровления для пациента. Появление новых методик терапии МЛД требует дальнейших изучений эффективности, а также углубления понимания патофизиологии МЛД с целью поиска новых биомаркеров для точного определения оптимального терапевтического окна (Asbreuk et al., 2025).

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы.

Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ : справочное пособие для врачей / К. Д. Краснопольская. – Москва : РОО «Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат», 2005. – 364 с. – ISBN 5-94973-005-4.

Прусова Т.И., Резниченко П.А., Яковлева К.Д., Дмитренко Д.В. Метахроматическая лейкодистрофия взрослых: отчет о случае. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика = Неврология, Нейропсихиатрия, Психосоматика. 2021;13(2):86-90. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2021-2-86-90.

Asbreuk MABC, Schoenmakers DH, Adang LA, Beerepoot S, Bergner C, Bley A, Boelens JJ, Bugiani M, Calbi V, García-Cazorla À, Eklund EA, Fumagalli F, Grønborg SW, Groeschel S, Van Hasselt PM, Hollak CEM, Jones SA, de Koning TJ, van Kuilenburg ABP, Laugwitz L, Lindemans C, Mochel F, Øberg A, Ram D, Schöls L, Sevin C, Sinha J, Vaz FM, Zerem A, Wolf NI. Metachromatic Leukodystrophy: New Therapy Advancements and Emerging Research Directions. Neurology. 2025 Jul 22;105(2):e213817. doi: 10.1212/WNL.0000000000213817. Epub 2025 Jun 27. PMID: 40577679; PMCID: PMC12205745.

Audouard E, Chereau F, Lupiet C, Mansat C, Roger L, Libert P, Banchi EG, Khefif N, Farabos D, Lamaziere A, Colle MA, Folcher M, Sevin C, Piguet F. Encapsulated cells as an enzyme replacement therapy for metachromatic leukodystrophy. J Control Release. 2025 Oct 11;388(Pt 1):114307. doi: 10.1016/j.jconrel.2025.114307. Epub ahead of print. PMID: 41083008.

Beerepoot S, Schoenmakers DH, Fumagalli F, Groeschel S, Schöls L, Schiffmann R, Wong S, Boespflug-Tanguy O, Sevin C, Nadjar Y, Bley A, Mochel F, Horn MA, Baldoli C, Locatelli S, Hengel H, Laugwitz L, Hollak CEM, Gieselmann V, van der Knaap MS, Wolf NI. ARSA Variants Associated With Cognitive Decline and Long-Term Preservation of Motor Function in Metachromatic Leukodystrophy. J Inherit Metab Dis. 2025 Sep;48(5):e70072. doi: 10.1002/jimd.70072. PMID: 40751594; PMCID: PMC12317651.

Ben Halim N, Dorboz I, Kefi R, Kharrat N, Eymard-Pierre E, Nagara M, Romdhane L, Ben Alaya-Bouafif N, Rebai A, Miladi N, Boespflug-Tanguy O, Abdelhak S. Determination of arylsulfatase A pseudodeficiency allele and haplotype frequency in the Tunisian population. Neurol Sci. 2016 Mar;37(3):403-9. doi: 10.1007/s10072-015-2417-5. Epub 2015 Nov 14. PMID: 26577183.

Boelens JJ, van Hasselt PM. Neurodevelopmental Outcome after Hematopoietic Cell Transplantation in Inborn Errors of Metabolism: Current Considerations and Future Perspectives. Neuropediatrics. 2016 Oct;47(5):285-92. doi: 10.1055/s-0036-1584602. Epub 2016 Jun 16. PMID: 27308871.

Chang SC, Bergamasco A, Bonnin M, Bisonó TA, Moride Y. A systematic review on the birth prevalence of metachromatic leukodystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2024 Feb 21;19(1):80. doi: 10.1186/s13023-024-03044-w. PMID: 38383398; PMCID: PMC10880320.

Ding XQ, Bley A, Kohlschütter A, Fiehler J, Lanfermann H. Long-term neuroimaging follow-up on an asymptomatic juvenile metachromatic leukodystrophy patient after hematopoietic stem cell transplantation: evidence of myelin recovery and ongoing brain maturation. Am J Med Genet A. 2012 Jan;158A(1):257-60. doi: 10.1002/ajmg.a.34389. Epub 2011 Dec 2. PMID: 22140054.

Eichler F, Sevin C, Barth M, Pang F, Howie K, Walz M, Wilds A, Calcagni C, Chanson C, Campbell L. Understanding caregiver descriptions of initial signs and symptoms to improve diagnosis of metachromatic leukodystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022 Oct 4;17(1):370. doi: 10.1186/s13023-022-02518-z. PMID: 36195888; PMCID: PMC9531467.

Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1. PMID: 35065785; PMCID: PMC8795071.

Gieselmann V. and Krägeloh-Mann I., Metachromatic Leukodystrophy. In: Valle DL, Antonarakis S, Ballabio A, Beaudet AL, Mitchell GA, editors. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2019.

Gomez-Ospina N. Arylsulfatase A deficiency. In: GeneReviews. University of Washington, Seattle; 2024.

Groeschel S, Kehrer C, Engel C, I Dali C, Bley A, Steinfeld R, Grodd W, Krägeloh-Mann I. Metachromatic leukodystrophy: natural course of cerebral MRI changes in relation to clinical course. J Inherit Metab Dis. 2011 Oct;34(5):1095-102. doi: 10.1007/s10545-011-9361-1. Epub 2011 Jun 23. PMID: 21698385.

Kehrer C, Elgün S, Raabe C, Böhringer J, Beck-Wödl S, Bevot A, Kaiser N, Schöls L, Krägeloh-Mann I, Groeschel S. Association of Age at Onset and First Symptoms With Disease Progression in Patients With Metachromatic Leukodystrophy. Neurology. 2021 Jan 12;96(2):e255-e266. doi: 10.1212/WNL.0000000000011047. Epub 2020 Oct 12. PMID: 33046606.

Kehrer C, Blumenstock G, Gieselmann V, Krägeloh-Mann I; GERMAN LEUKONET. The natural course of gross motor deterioration in metachromatic leukodystrophy. Dev Med Child Neurol. 2011 Sep;53(9):850-855. doi: 10.1111/j.1469-8749.2011.04028.x. Epub 2011 Jun 27. PMID: 21707604.

Laugwitz L, Santhanakumaran V, Spieker M, Boehringer J, Bender B, Gieselmann V, Beck-Woedl S, Bruchelt G, Harzer K, Kraegeloh-Mann I, Groeschel S. Extremely low arylsulfatase A enzyme activity does not necessarily cause symptoms: A long-term follow-up and review of the literature. JIMD Rep. 2022 May 4;63(4):292-302. doi: 10.1002/jmd2.12293. PMID: 35822086; PMCID: PMC9259399.

Mahmood A, Berry J, Wenger DA, Escolar M, Sobeih M, Raymond G, Eichler FS. Metachromatic leukodystrophy: a case of triplets with the late infantile variant and a systematic review of the literature. J Child Neurol. 2010 May;25(5):572-80. doi: 10.1177/0883073809341669. Epub 2009 Dec 28. PMID: 20038527; PMCID: PMC4301611.

Mandia D, Dufour J, Fenu S, Salsano E, Benzoni C, Sellal F, Pariente J, Cengiz N, Pettazzoni M, Levade T, Lamari F, Caillaud C, La Piana R, Brassat D, Durand-Dubief F, Besson G, Odent S, Devos D, Barbay M, Makrygianni M, Kumperscak HG, Froissart R, Nadjar Y. Natural history of adult-onset metachromatic leukodystrophy. J Neurol. 2025 Apr 1;272(4):303. doi: 10.1007/s00415-025-12997-2. PMID: 40167764; PMCID: PMC11961487.

Schlotawa L, Adang L, De Castro M, et al. Multiple Sulfatase Deficiency. 2019 Mar 21. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538937/

Şimşek L, Özden S, Ak M, Yildirim MS. Adult-onset metachromatic leukodystrophy: a novel genotype with a distinct phenotype. Psychiatr Genet. 2025 Jun 1;35(3):44-50. doi: 10.1097/YPG.0000000000000387. Epub 2025 Mar 19. PMID: 40145887.

Trinidad M, Hong X, Froelich S, Daiker J, Sacco J, Nguyen HP, Campagna M, Suhr D, Suhr T, LeBowitz JH, Gelb MH, Clark WT. Predicting disease severity in metachromatic leukodystrophy using protein activity and a patient phenotype matrix. Genome Biol. 2023 Jul 21;24(1):172. doi: 10.1186/s13059-023-03001-z. PMID: 37480112; PMCID: PMC10360315.

Wright GD, Patel MK, Mikel J. An adult onset metachromatic leukodystrophy with dominant inheritance and normal arylsulphatase A levels. J Neurol Sci. 1988 Nov;87(2-3):153-66. doi: 10.1016/0022-510x(88)90241-9. PMID: 2905384.

Wolf NI, Breur M, Plug B, Beerepoot S, Westerveld ASR, van Rappard DF, de Vries SI, Kole MHP, Vanderver A, van der Knaap MS, Lindemans CA, van Hasselt PM, Boelens JJ, Matzner U, Gieselmann V, Bugiani M. Metachromatic leukodystrophy and transplantation: remyelination, no cross-correction. Ann Clin Transl Neurol. 2020 Feb;7(2):169-180. doi: 10.1002/acn3.50975. Epub 2020 Jan 22. PMID: 31967741; PMCID: PMC7034505.

Статья поступила в редакцию 8 ноября 2025 г.

Поступила после доработки 25 ноября 2025 г.

Принята к печати 10 декабря 2025 г.

Received 8, November, 2025

Revised 25, November, 2025

Accepted 10, December, 2025