Генетическая эпидемиология полногеномных ассоциативных исследований с тяжестью течения COVID-19 (обзор GWAS исследований)

Введение

Пандемия COVID-19 является одной из самых серьезных пандемий в современной истории, но также она имеет беспрецедентное число исследований, в том числе и генетических во всех медицинских и биомедицинских центрах мира. По данным  ВОЗ на 25 октября 2023 года в мире зарегистрировано 771549718 подтвержденных случаев заболевания и 6974473 пациентов умерло от COVID-19. Пандемия была зарегистрирована в 215 странах, и было применено 13,533 миллиардов доз вакцин (https://covid19.who.int).

Эпидемиологические исследования показали, что инфекция SARS-CoV-2 может привести к широкому спектру исходов, от бессимптомной инфекции до тяжелой вирусной пневмонии, представляющей опасность для жизни (Sun et al., 2020).         Известно, что у многих людей коронавирус либо не вызывал заболевания, либо оно протекало в легкой форме (https://covid-stat.com/ru). Можно предположить, что клиническая картина COVID-19 в каждом конкретном случае обусловлена генетическими особенностями как пациента, так и вируса, что и определяет характер их взаимодействия.

Генетический полиморфизм представителей разных этнических, возрастных групп и разного пола определяет отличия по степени восприимчивости к SARS-CoV-2. Известно, что клинический спектр инфекции SARS-CoV-2 включает, с одной стороны, бессимптомные случаи и пациентов, демонстрирующих спонтанное выздоровление, а с другой - тяжелый острый респираторный синдром (SARS). Во время пандемии все года регистрировали случаи заболевания разной тяжести, несмотря на то что появлялись новые варианты вируса SARS-CoV-2 (Tregoning, 2021; Viana et al., 2022). Только за  первые 4 месяца эпидемии COVID-19  было  просеквенировано  более 48 тысяч образцов вируса в различных регионах мира и  показано 353341 мутационное событие в этих образцах SARS CoV2  по сравнению с первым секвенированным геномом NC_045512.2 Wuhan reference genome (Mercantile, Giorgi, 2020). Однако, эти многочисленные вариации вирусного штамма не объясняют наблюдаемую изменчивость исходов заболевания (от смертельных до бессимптомных), в одном образце чаще всего встречалась только одна мутация, возможно исключение составил только О-микрон. Кроме того, некоторые клинические факторы риска, включая пожилой возраст, повышенный индекс массы тела и мужской пол, ассоциированы с повышенной восприимчивостью к развитию тяжелых форм COVID-19 (Zhou et al., 2020; Cummings et al., 2020; Lopez et al., 2021; Knight et al., 2021).  Причины степени тяжести заболевания после инфицирования остаются пока невыясненными до конца, также существуют факторы хозяина, которые связаны с восприимчивостью к заражению вирусом SARS-CoV-2, например, генотипические особенности его врожденного и приобретенного иммунитета, предрасположенность к повышенной свертываемости крови, и др. Неожиданностью стала и широкая  распространенность так называемого длительного COVID (long-COVID-19), хронического синдрома COVID (CCS), пост-острых последствий COVID-19 (PASC) или синдрома/состояний после COVID-19, причины которых еще предстоит определить. Были предложены различные патофизиологические механизмы, например, разрушение тканей, длительная инфекция, аутоиммунный процесс и гиперкоагуляция. Скорее всего, задействовано несколько механизмов, и группы пациентов могут иметь очень разные механизмы и траектории заболевания. Учитывая масштабы пандемии, и беспрецедентное число полногеномных исследований во всем мире, а также длительный характер отдаленных последствий данный обзор направлен на проведение анализа полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) в различных популяциях мира, с целью выявления наиболее значимых полиморфных локусов генов у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

МАТЕРИЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Материалом для исследования послужили  данные включенные в базу данных GWAS  полных геномов больных COVID -19,  которые включали 274 исследования  из  различных стран мира (https://ebi.ac.uk/gwas).  Данные из баз данных GWAS COVID-19 v.4 (https://genome.ucsc.edu);  GenOMICC (https://covid.genomicc.org); COVID-19 HGI Browser (covid19hg.org); 23andMe COVID-19 Dataset Access Program (https://research.23andme.com).  Поиск публикаций  по GWAS исследованиям  при  COVID-19 также был осуществлен в поисковой системе научных публикаций Google scholar (https://scholar.google.ru).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Одно из первых исследований по выяснению роли генетических факторов хозяина в восприимчивости и тяжести пандемии вируса SARS-CoV-2  появились в мае 2020, уже через полгода после начала эпидемии (таблица 1). Эти исследования рассматривали тяжелые случаи течения COVID-19 или случаи со смертельным исходом и описаны в статье «Генетика смертности в интенсивной терапии»  (Pairo-Castineira et al.,2021).

Таблица 1 - Полиморфные локусы генома ассоциированные со смертностью при COVID-19 (Pairo-Castineira et al.,2021; Zong, Li, 2021)

Как видно из результатов представленной в таблице 1, значимый уровень достоверности имели однонуклеотидные замены расположенные в не структуре генов кодирующих белки, а те которые были расположены рядом  с этими генами, т.е. в регуляторных областях генома.  Мы идентифицировали и воспроизвели следующие новые общегеномные значимые ассоциации: на хромосоме 12q24.13 (rs10735079, P = 1,65×10-8) в кластере генов, кодирующих антивирусные активаторы ферментов рестрикции (OAS1, OAS2 и OAS3); на хромосоме 19p13.2 (rs74956615, P = 2,3×10-8) рядом с геном, кодирующим тирозинкиназу 2 (TYK2); на хромосоме 19p13.3 (rs2109069, P = 3,98×10-12) в составе гена, кодирующего дипептидилпептидазу 9 (DPP9); и на хромосоме 21q22.1 (rs2236757, P = 4,99 × 10-8) в гене рецептора интерферона IFNAR2. Мы определили потенциальные цели для перепрофилирования лицензированных препаратов: используя менделевскую рандомизацию, мы обнаружили доказательства того, что низкая экспрессия IFNAR2 или высокая экспрессия TYK2 связаны с опасными для жизни заболеваниями; и общетранскриптомная ассоциация в легочной ткани показала, что высокая экспрессия моноцитарно-макрофагального хемотаксического рецептора CCR2 связана с тяжелым течением COVID-19

В рамках этих первых исследований было выдвинута инициатива,  передачи всех генетических и клинических данные исследований  в Европейский архив геномов и фенотипов (EGA) с контролируемым доступом для осуществления координации исследований вирус-хозяин, с учетом изменения нуклеотидной последовательности вируса SARS CoV-2 в различных странах, депонированием вирусных последовательностей,  и оценкой  показателей GWAS и других бимолекулярных данных  инфицированных пациентов в различных учреждениях по всему миру (covid19hg.org). Благодаря этой и другим инициативам было проведено 274 полногеномных ассоциативных исследований по технологии GWAS в различных странах мира. Эти 274 исследования размещены в GWAS браузере (https://www.ebi.ac.uk/gwas) исследования показали широкую гетерогенность полученных данных и выявили 4208 полиморфных локусов ассоциированных с течением COVID-19 у пациентов (данные представлены на 15.06.2024).  В таблице 2  представлены наиболее часто регистрируемые SNP в GWAS  исследованиях «случай-контроль» у  пациентов с  разной степенью тяжести течения  COVID-19.

Таблица 2 Наиболее часто регистрируемые SNP в GWAS  исследованиях «случай-контроль» у  пациентов с  разной степенью тяжести течения  COVID-19 (https://ebi.ac.uk/gwas). 

Анализируя функции и биологические процессы в которых участвуют гены, полиморфные варианты которых показали значимую ассоциацию у больных COVID-19, отмечаем что генетический компонент, лежащий в основе риска инфекции, связан с биологическими процессами, происходящими в верхних дыхательных путях, такими как мукоцилиарный клиренс, состояние иммунной системы слизистой оболочки и механизмами проникновения и репликации вируса в клетках хозяина.

Чаще других во многих GWAS исследованиях мира отмечали  ассоциацию полиморфных локусов  гена LZTFL1 с тяжестью течения COVID-19. Ген  LZTFL1 (leucine zipper transcription factor like 1; nранскрипционный фактор-подобный белок 1 с лейциновой «застежкой-молнией») кодирует цитозольный белок, который связывается c E-кадгерином (эпителиальным маркером) и актиновым цитоскелетом и участвует в переносе многочисленных сигнальных молекул.  LZTFL1 экспрессируется в эпителиальных клетках легких, включая реснитчатые эпителиальные клетки, которые были идентифицированы как одна из основных клеточных мишеней для вируса SARS-CoV-2. (Траспов А., и др. 2022). Геногеография в России и мире однонуклеотидных вариантов гена LZTFL1, ассоциированных с тяжелым течением COVID-19 была исследована  в Медико-генетическом научном центре  им. Н. П. Бочкова (Балановская Е.В. и др, 2022). Показано, что мировые экстремумы полиморфного варианта rs17713054 приходятся на коренное население Африки и Северной Европы, в то время, как полиморфный вариант rs2191031(A) чаще встречался у народов Африки, Америки, но максимум сосредоточен в Океании.  В этом исследовании  была подтверждена  значимая сильная  ассоциация rs17713054 с тяжелым течением (OR = 4,56; p = 0,0025) в рецессивной модели (Балановская Е.В. и др, 2022).  Для жителей России было предложено делить на группы пациентов с потенциально легким течением и потенциально тяжелым течением заболевания COVID-19 по факту наличия или отсутствия в генотипе пациента выбранных полиморфных локусов гена  TNF rs1800629 и  гена LZTFL1 rs17713054 (Траспов А.,  и др. 2022). На рисунке 2  показано отношение шансов для полиморфного локуса rs73064425 (полиморфный  вариант  локализован недалеко  от гена LZTFL1, в некодирующем участке генома) у больных госпитализированных с COVID-19 по данным мета анализа GWAS  60 исследований из 25 стран.

Для полиморфного локуса rs73064425 представлены размеры эффекта и доверительные интервалы для каждого GWAS исследования, вносящего вклад. Исследования сгруппированы по происхождению, при этом суммарные эффекты сообщаются для каждой подгруппы происхождений. Суммарный размер эффекта по всем исследованиям также указан на нижней панели.  Как видно из рисунка 2 практически во всех популяциях мира полиморфный локус rs73064425 был ассоциирован с тяжестью течения COVID-19. Таким образом, в патогенез тяжести течения COVID-19  вовлечены не только нарушения в белок кодирующих гена, но и  полиморфные варианты функциональных элементов некодирующего генома.

Рисунок 1 - Совокупная оценка отношения шансов локуса rs73064425 3:4579925 G:A (полиморфный локус на 3 хромосоме рядом с геном  LZTFL1) у больных госпитализированных с COVID-19 по данным мета анализа GWAS  60 исследований из 25 стран  (Ganna et al., 2021).

В многих GWAS  исследованиях сигнал ассоциации совпадал с локусом группы крови ABO. Исследователи из Китая сообщили, что  аллельные варианты гена  АВО статистически тесно ассоциированы не только с тяжелым течением COVID-19, но и с выживаемостью после инфицирования (Zhao et al., 2020). Китайские ученые сравнили распределение АВО у 1775 пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 в Китае с 3694 жителей из  фоновой здоровой популяции (Zhao et al., 2020). Следует отметить, что их референтная популяция не представляла собой группу неинфицированных пациентов, поступивших в одну и ту же больницу, а скорее представляла собой фоновую референтную популяцию «нормальных людей» из Ухани. Они обнаружили, что группа крови «0»  реже встречалась среди инфицированных лиц (25,8%) по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы (33,8%), а группа «А»  чаще встречалась среди инфицированных лиц (37,7%) по сравнению со здоровым населением контрольной группы (32,2%,  p < 0,001). Большинство исследователей признает наличие протекторного эффекта группы крови 0(I) и резус-отрицательного фенотипа при инфицировании SARS-CoV-2, однако в трактовке отдельных наблюдений имеются некоторые разногласия. Имеются данные о том, что антитела анти-A и анти-B у лиц с группой крови 0 (1) могут воздействовать на гликопротеины на поверхности вируса, нарушая процесс проникновения вируса (Pendu et al., 2021). Высказана гипотеза, что защитный эффект группы крови 0(I), осуществляется предположительно за счет отсутствия аглютиногена А на поверхности мембран эритроцитов, являющегося предпочтительным лигандом для вирусаSARS-CoV-2 (Зубарева, Донсков, 2022). Неоднозначные результаты корреляции исследователи объясняют неравномерным распределением групп крови в силу этнических, географических и социальных влияний. Например, для жителей Южной Африки значимая ассоциация с тяжестью течения COVID-19 была обнаружена для  полиморфного варианта  rs10896071 гена  SART1 (spliceosome associated factor 1, фактор 1, ассоциированный со сплайсосомой). Ни в одном другом из 273 GWAS  исследований этой ассоциации не было обнаружено.

Чтобы оценить результаты GWAS COVID-19 с данными об экспрессии тканеспецифических генов, ученые из Roslin Institute, University of Edinburgh, Edinburgh (Великобритания) выполнили исследование ассоциаций в масштабах всего транскриптома (TWAS) и  сделали вывод об экспрессии генов  с  различными полиморфными вариантами. Для этого анализа они изучили экспрессию в двух  тканях: образцах цельной крови и легких. Они выбрали гены с P <0,05 в этих тканях и провели комбинированный мета-TWAS-анализ23, включив данные eQTL из других тканей в GTEx, чтобы оптимизировать мощность для обнаружения различий в прогнозируемой экспрессии в легких или крови. На рисунке 2 представлен график Манхэттена TWAS-анализа (экспрессии генов) в тканях легких и крови.

Рисунок 2 - График Манхэттена на уровне генов,  мета-TWAS-анализ тканей (Pairo-Castineira et al.,2021)

Красная горизонтальная линия показывает значимость на уровне гена для всего генома при -log10 (5 × 10-6). Z-показатели, предполагаемая по генотипу экспрессия транскриптов, которые кодируют гены, кодирующие белок, в легочной ткани.

Также было показано, что полиморфные варианты генов: SLC22A31 SFTPD4 и TKY2 оказывают значительное влияние на дифференциальную экспрессию  этих генов у тяжелобольных  COVID-19.  В этих исследованиях показано, что низкая экспрессия IFNAR2 или высокая экспрессия TYK2 ассоциированы с тяжестью COVID-19. Транскриптомные исследования  в легочной ткани показали, что высокая экспрессия хемотаксического рецептора моноцитов-макрофагов CCR2 ассоциирована  с тяжелым течением COVID-19 (Pairo-Castineira et al.,2021).

Zeberg H, Pääbo S. (2020) показали, что геномный сегмент на 3 хромосоме  размером около 50 килобаз, на котором регистрируется самое большое число полиморфных локусов ассоциированных с тяжелым течением COVID-19, был унаследован от неандертальцев и  сохранился примерно у  50% людей в Южной Азии и примерно 16% людей в Европе  (рис.3).

Рис. 3 Манхэттенский график исследования ассоциаций по всему геному 3199 госпитализированных пациентов с COVID-19 и 897 488 контрольных популяций. Пунктирная линия указывает на значимость по всему геному (P = 5 × 10−8). Данные были изменены из COVID-19 Host Genetics Initiative2 (https://www.covid19hg.org/).

Клинические проявления COVID-19 вариабельны и варьируются от полного отсутствия симптомов до тяжелой дыхательной недостаточности и летального исхода. Эта клиническая изменчивость предполагает, что генетика хозяина, его полиморфные варианты генома, играет важную роль в восприимчивости и влиянии проявления COVID-19.

В китайской популяции ученые выявили общие варианты SNP, характерными для других популяций (ABO и FOXP4-AS1), которые в значительной степени ассоциированы с тяжестью течения COVID-19 (таблица 3).  В этом исследовании обнаружен и  вариант редкого риска в MEF2B (myocyte enhancer factor 2B, миоцит фактор-энхансер-2)  специфичен для выходцев из Восточной Азии и обеспечивает примерно восьмикратное увеличение риска тяжелого течения COVID-19 среди его носителей (Wu et al., 2021).

Таблица 3 - Значимые локусы, ассоциированные с тяжестью СOVID -19 по данным Chinese (GWAS) и HGI и 23andMe (Wu et al., 2021)

Обзор вариаций в митохондриальной ДНК (мтДНК), проведенный Wu  соавторами [Wu Y, e.a., 2021], указывает на различия в генах ND1, ND2, ND3 и в области D-петли, как связанные с повышенным риском тяжелого течения COVID-19.

Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) тяжести COVID-19  двух групп европейских пациентов госпитализорованных в больницах Италии и Испании первоначально выделили 8 582 968 SNP . Исследователи провели GWAS у 835 итальянских пациентов и 1255 членов контрольной группы, а также у 775 испанских пациентов и 950 членов контрольной группы. После проведения SRM анализа ассоциированных SNP осталось 1054. Затем экспериментальные результаты были подвергнуты метаанализу для получения окончательных SNP рисков. Большинство SNP не повлияли на риск заражения COVID-19, значимые полиморфные варианты представлены (таблица 4). Среди идентифицированных полиморфных вариантов генов всего было шесть белок-кодирующих генов (UQCRH, PPA2, PAPSS1, ABO, PANO1 и ARSA) и пять полиморфных вариантов были локализованы в некодирующих участках генома (Zong, 2021).

Таблица 4- GWAS исследования геномов пациентов из Испании и Италии ассоциированные с тяжестью COVID-19 с использованием метода SMR (Zong, 2021)

Анализ гена ACE2, который расположен в X-хромосоме и характеризуется высокой степенью полиморфизма в его кодирующих областях, показал, что разные варианты по-разному способствуют инфицированию COVID-19. Также было показано, что TMPRSS2 вместе с клеточным рецептором ACE2 и экзопептидазой DPP4 являются мембраносвязанными белками, вовлеченными в инфекцию COVID-19 и проникновение вируса в клетку-хозяина, и, следовательно, способствуют тяжести заболевания (Irham LM, e.a., 2020; Senapati S, e.a., 2020; Singh H, 2021).  Показана значительная ассоциация полиморфного варианта rs4880 SOD2 с тяжестью COVID-19. Носители комбинации аллелей SOD1 7958G * SOD2 47T * CAT 262C имели более высокий риск тяжелой формы COVID-19 (Eid M. A. et al. , 2024).

Несколько негенетических факторов также  были  ассоциированы с  тяжелым течением COVID-19, включая возраст, мужской пол и сопутствующие заболевания.  Показана ассоциация  тяжести течения COVID-19  в зависимости от возраста, мужского пола, наличия коморбидных состояний, в частности, гипертонии и сахарным диабетом 2 типа (СД2). Как гипертония, так и СД2 были определены как независимые факторы риска повышенной смертности у пациентов с COVID-19 (Mancia G, e.a., 2020; Liang X, e.a., 2020;  Gao C, e.a., 2020: Holman N, e.a., 2020). Механизм, посредством которого гипертония является фактором риска, был приписан гиперактивации пути ренин-ангиотензиновой системы, что усиливает воспалительную реакцию, цитокиновый шторм, ремоделирование миокарда, острое повреждение легких и повреждение эндотелия. Аналогичным образом, было высказано предположение, что СД2 способствует тромбоэмболическим осложнениям и повреждению органов через глюкотоксичность, окислительный стресс и повышенную продукцию цитокинов (Saad F. M. et al. 2024).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прошло уже более четырех лет с начала эпидемии COVID-19 клинические и генетические данные о пациентах продолжают накапливаться, но при этом мы только в самом начале нашего понимания генетических механизмов, лежащих в основе инфекции. Имея огромные базы данных, созданные во время пандемии, теперь пришло время для проведения более глубоких исследований, чтобы понять различные исходы инфекции COVID-19 и понять их роль в патогенезе инфекции.   Это обусловлено и относительно низким совпадением полиморфных маркеров в опубликованных 274 исследованиях ассоциаций (GWAS). Так чаще всех в GWAS исследованиях регистрировали  полиморфные маркеры в гене ZTFL1, они были отмечены в 53 исследованиях из 274, что составило 19,3%, для протекторной роли полиморфного локуса O (1) гена АВО совпадение составило 9% от числа всех исследований, для остальных локусов еще меньше.  Низкое совпадение полиморфных локусов ассоциированных с COVID-19 в GWAS исследованиях объясняется не только различными генофондами в различных этнических группах и популяциях, но и разными подходами к оценке тяжести COVID-19. Например, одни исследователи оценивали только летальные случаи, другие госпитализированных пациентов, третьи проводили исследования с помощью анкетирования, при этом чаще всего маркеры  сравнивали с данными  регистрации аллельных вариантов в популяции, которые были получены ранее, без учета инфицирования вирусом SARS CoV-2.  Одним из наиболее ограничивающих факторов при применении популяционного GWAS к большим геномам является размер выборки. С точки зрения статистики недостаточный размер выборки приводит к повышенным ошибкам. Для геномов, состоящих из миллиардов пар оснований, большой размер выборки ограничен затратами на секвенирование. GWAS исследования используют для больших выборок микрочипы, которые могут оценить достаточно большое, но ограниченное число полиморфных локусов. 

Тем не менее, на основе данных GWAS и публикаций исследований по одиночным полиморфным локусам на сегодняшний день было выявлено несколько генетических вариантов, которые ассоциированы с восприимчивостью и устойчивостью к COVID-19. Они в основном  ассоциированы с проникновением вируса, рецепторами и иммунологическими процессами.  GWAS исследования позволили выявить практически во всех популяциях мира наиболее значимые полиморфные локусы следующих генов:  ZTFL1, TYK2, PAPSS1, ABO, FOXP4, DPP9,  SLC6A2,  HTRA1, которые  наиболее часто  встречались практически во всех странах мира и  были ассоциированы с COVID-19.  Только для китайской популяции обнаружен  вариант редкого риска в  гене MEF2B, и только  для жителей Южной Африки отмечена  значимая ассоциация с тяжестью течения COVID-19 для  полиморфного варианта  rs10896071 гена  SART1.  Выявлен ряд  значимых полиморфных локусов расположенных в некодирующих участках генома, роль которых в патогенезе COVID-19 только еще предстоит выяснить.

Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках государственного задания в сфере научной деятельности № FENW-2023-0018.

Список использованных источников:

1. Балановская, Е. В., Горин, И. О., Петрушенко, В. С., Черневский, Д. К., Кошель, С. М., Темирбулатов, И. И., ... & Агджоян, А. Т. (2022). Геногеография в России и мире SNP-маркеров гена LZTFL1, ассоциированных с тяжелым течением COVID-19. Вестник Российского государственного медицинского университета, (5), 31-40.
2. ЗубареваЛ.М., ДонсковС.И. Группы крови и острая респираторная вирусная инфекция COVID-19. Гематология и трансфузиология.2022; 67(1):122–130.
3. А.А. Траспов, М.М. Минашкин, С.В. Поярков, А.Г. Комаров, И.А. Штинова, Г.И. Спешилов, И.А. Карбышев, Н.В. Позднякова. Полиморфизмы rs17713054 и rs1800629 генов LZTFL1 и TNF ассоциированы с тяжестью течения COVID-19. «Вестник РГМУ», 6/2022. Опубликование online 28.12.2022
4. COVID-19 Host Genetics Initiative aganna@ broadinstitute. org. (2020). The COVID-19 host genetics initiative, a global initiative to elucidate the role of host genetic factors in susceptibility and severity of the SARS-CoV-2 virus pandemic. European Journal of Human Genetics, 28(6), 715-718.
5. Eid, M. A., Aleksandrova, A. A., Kosenko, P. O., & Shkurat, T. P. (2024). Association of superoxide dismutase and catalase genetic variants and their gene-gene interactions with the severity of COVID-19. Ecological genetics.
6. Everitt, A. R., Clare, S., Pertel, T., John, S. P., Wash, R. S., Smith, S. E., ... & Wellcome Trust Sanger Institute, UK Kellam P. 24. (2012). IFITM3 restricts the morbidity and mortality associated with influenza. Nature, 484(7395), 519-523.
7. Gao C, Cai Y, Zhang K, Zhou L, Zhang Y, Zhang X, et al. Association of hypertension and antihypertensive treatment with COVID-19 mortality: a retrospective observational study. Eur Heart J. (2020) 41:2058–66. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa433
8. Ganna A. COVID-19 Host Genetics Initiative,  Mapping the human genetic architecture of COVID-19: an update //MedRxiv. – 2021. – С. 2021.11. 08.21265944.
9. Holman N, Knighton P, Kar P, O'Keefe J, Curley M, Weaver A, et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. (2020) 8:823–33. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30271-0
10. Irham LM, Chou W-H, Calkins MJ, Adikusuma W, Hsieh S-L, Chang W-C. Genetic variants that influence SARS-CoV-2 receptor TMPRSS2 expression among population cohorts from multiple continents. Biochem Biophys Res Commun. 2020;529: 263–269. pmid:32703421
11. Knight, J. S., Caricchio, R., Casanova, J. L., Combes, A. J., Diamond, B., Fox, S. E., ... & McCune, W. J. (2021). The intersection of COVID-19 and autoimmunity. The Journal of clinical investigation, 131(24).
12. Liang X, Shi L, Wang Y, Xiao W, Duan G, Yang H, et al. The association of hypertension with the severity and mortality of COVID-19 patients: evidence based on adjusted effect estimates. J Infect. (2020) 81:e44–7. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.060
13. Lopez-Leon, S., Wegman-Ostrosky, T., Perelman, C., Sepulveda, R., Rebolledo, P. A., Cuapio, A., & Villapol, S. (2021). More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Scientific reports, 11(1), 1-12.
14. Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med. (2020) 382:2431–40. doi: 10.1056/NEJMoa200692
15. Mercatelli D. and Giorgi F.M., Geographic and genomic distribution of SARS-CoV-2 mutations, Front. Microbiol., 11 (2020), p. 1800.
16. Pairo-Castineira, E., Clohisey, S., Klaric, L., Bretherick, A. D., Rawlik, K., Pasko, D., ... & Princess of Wales Hospital, Llantrisant, UK Sathe S. 133 Davies E. 133 Roche L. 133. (2021). Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19. Nature, 591(7848), 92-98.
17. Pairo-Castineira, E., Rawlik, K., Bretherick, A. D., Qi, T., Wu, Y., Nassiri, I., ... & Great Western Hospital, Swindon, UK Prout Rachel 164 Langton Helen 164 Watters Malcolm 164 Hunt Charlotte 164 Novis Catherine 164. (2023). GWAS and meta-analysis identifies 49 genetic variants underlying critical COVID-19. Nature, 617(7962), 764-768.
18. Saad, F. M., Daif, A., Sakr, M., & Ismail, H. (2024). Gene Expression Analysis of ACE2, TMPRSS2, and LZTFL1 in COVID-19 Patients: a pilot study. Research Journal of Applied Biotechnology, 10(1), 1-14.
19. Senapati S, Kumar S, Singh AK, Banerjee P, Bhagavatula S. Assessment of risk conferred by coding and regulatory variations of TMPRSS2 and CD26 in susceptibility to SARS-CoV-2 infection in human. J Genet. 2020;99: 53. pmid:32661206
20. Singh H, Choudhari R, Nema V, Khan AA. ACE2 and TMPRSS2 polymorphisms in various diseases with special reference to its impact on COVID-19 disease. Microb Pathog. 2021;150: 104621. pmid:33278516
21. Tregoning, J. S., Flight, K. E., Higham, S. L., Wang, Z., & Pierce, B. F. (2021). Progress of the COVID-19 vaccine effort: viruses, vaccines and variants versus efficacy, effectiveness and escape. Nature reviews immunology, 21(10), 626-636.
22. Viana, M. V., Pantet, O., Charrière, M., Favre, D., Piquilloud, L., Schneider, A. G., ... & Berger, M. M. (2022). Specific nutrition and metabolic characteristics of critically ill patients with persistent COVID‐19. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 46(5), 1149-1159.
23. Wu Y, Wang X-H, Li X-H, Song L-Y, Yu S-L, Fang Z-C, et al. Common mtDNA variations at C5178a and A249d/T6392C/G10310A decrease the risk of severe COVID-19 in a Han Chinese population from Central China. Mil Med Res. 2021;8: 57.
24. Zhao, J., Yang, Y., Huang, H., Li, D., Gu, D., Lu, X., ... & Wang, P. G. (2021). Relationship between the ABO blood group and the coronavirus disease 2019 (COVID-19) susceptibility. Clinical Infectious Diseases, 73(2), 328-331.
25. Zeberg H, Pääbo S. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature. 2020;587: 610–612. pmid:32998156
26. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020;395: 1054–1062. pmid:32171076

Статья поступила в редакцию 28 июня 2024 г.

Поступила после доработки 25 июля 2024 г.

Принята к печати 30 июля 2024 г.

Received  28, June, 2024

Revised  25, July,, 2024

Accepted 30, July, 2024