Введение

Грибковые болезни зерновых культур, такие, как фузариоз, вызываемый грибами рода Fusarium, представляют угрозу для сельского хозяйства, снижая экономическую эффективность данной отрасли [5]. Грибы Fusarium выделяют токсичные метаболиты, делающие зараженное зерно непригодным для использования. В среднем годовой урожай зерновых культур из-за поражения фузариозом снижается на 25-30% [3].

Одна из стратегий борьбы с патогеном включает химическую обработку семян и растений фунгицидами. Этот подход, однако, ограничен рядом факторов: развитие резистентности у патогенов, токсичность препаратов, снижение их эффективности под воздействием факторов среды. Более перспективным представляется подход, основанный на разработке биопрепаратов.

Известно, что между микроорганизмами складываются разнообразные, в том числе и конкурентные, взаимоотношения. Для того, чтобы использовать этот антагонизм, необходимо изучить механизмы, с помощью которых он реализуется, а также выдвинуть критерии отбора эффективных штаммов для борьбы с существующей проблемой.

Современная концепция развития биологического метода защиты растений предполагает уничтожение различных фитопатогенов, устойчивость к неблагоприятным факторам внешней среды, увеличение всхожести семян. Также этот метод является безопасной альтернативой химическим пестицидам, безвредным для человека и животных, наиболее эффективным и обеспечивающим комплексную защиту в современном растениеводстве [20].

Потенциальные агенты для биоконтроля фузариоза

Наиболее перспективными для разработки фунгицидных биопрепаратов против фузариоза на данный момент являются представители р. Bacillus и Paenibacillus. Известно, что они обладают высокой антагонистической активностью против ряда патогенов растений, в том числе и грибов [6,29]. Виды Bacillus обладают способностью образовывать эндоспоры и синтезировать огромное количество метаболитов. За исключением Bacillus anthracis и Bacillus cereus, продуцирующих токсины, они часто считаются полезными и безопасными для растений и экологической среды. Эти свойства видов Bacillus делают их хорошими агентами биоконтроля для замены синтетических химических фунгицидов. Такие виды, как Bacillus subtilis и Bacillus amyloliquefaciens в в частности, играют важную роль в защите растений от патогенов и и стимуляции их роста, благодаря способности данных бактерий колонизировать корни растений [21].

Представители достаточно близкого к ним вида Paenibacillus, такие, как Paenibacillus polymyxa, является продуцентом антибиотика полимиксина, который обладает бактерицидной и фунгицидной активностями [8].

История вопроса

Как показывает анализ литературы, антагонизм Bacillus и Fusarium изучается еще с 1971 года [27] , когда была показана эффективность бактерий этого рода против возбудителей фузариоза штаммами. В 1980-е годы более 300 штаммов бактерий и грибов, выделенных из пшеницы в природных условиях, подверглись тестам на антагонизм против F.graminearum [31]. Некторые виды Paenibacillus macerans и Bacillus subtilis оказались способны подавлять рост F.graminearum на 95-100% [39].

Наиболее эффективным действующим агентом из всех выделенных оказался фузарицидин, выделяемый Bacillus polymyxa (позже этот вид был переименован в Paenibacillus polymyxa). Ранее тем же коллективом из штаммов B.subtilis выделены и описаны другие циклические липопептиды (бациллопептины А, B, C, аналогичные бацилломицину L), относящиеся к группе итуринов [22, 23]. Другие соединения из этой группы проявляли противогрибковый эффект против ряда грибковых патогенов [12, 26].

Первые описанные в литературе штаммы и соответствующие им действующие вещества обобщены в таблице 1.

Таблица 1. Первые описанные в литературе естественные антагонисты Fusarium

Механизмы антагонизма грибов и бактерий

Механизмы действия агентов биологического контроля активно изучаются. На сегодняшний день известны следующие группы соединений, обладающие противогрибковой активностью бактериального происхождения:

1) Липопептиды (сурфрактины, итурины, фенгицины, фузарицидины и полимиксины);

2) Поликетиды – бациллаен, диффицидин, макролактин;

3) Дипептиды;

4) Ферменты хитинолитического комплекса, глюканазы и другие литические ферменты, способные разрушать клеточную стенку грибов.

Упоминаются также такие вещества, ингибирующие рост фитопатогенов, как: канозамин (kanosamine) и цвиттермицин (zwittermycin A) , секретируемые B. cereus [36].

Кроме того, наиболее активные штаммы используют сразу комплекс факторов. В частности, показано, что штаммы B. amyloliquefaciens subsp. plantarum ІМВ В-7404 и БИМ В-439Д, обладающие фунгицидной активностью, проявляли внеклеточную протеазную, амилолитическую, β-глюканазную, хитиназную и ксиланазную активности [1].

Хитиназы

Некоторые виды бактерий рода Bacillus способны секретировать хитиназы, благодаря чему могут использовать хитин в качестве источника углерода [45].

Известно, что деградацию хитина осуществляют следующие ферменты хитинолитического комплекса бактерий: экзохитиназа (способна отщеплять димерные звенья полимерной цепи с невосстанавливающего конца), эндохитиназа (расщепляет хитобиозу до N-ацетилглюкозамина) и N-ацетилглюкозаминидаза [19].

Наличие такой способности у бактерий делает возможным применение таких штаммов для защиты сельскохозяйственных растений. Однако известны штаммы с фунгицидной активностью, не обладающие при этом активностью хитиназной.

Поликетиды

Поликетиды являются одной из самых больших групп бактериальных вторичных метаболитов. Они представляют собой ансамбли из жирных кислот, синтезируемые поликетид-синтазами (PKS), нерибосомальными ферментами, имеющими модульное строение [18]. Поликетиды имеют широкий спектр биологической активности, частью которого является и противогрибковая.

Наибольшей противогрибковой активностью обладают полиены [35]. Они связываются с эргостеролом в мембране грибковых клеток и, таким образом ослабляя оболочку, вызывая утечку ионов К+ и Na+, что приводит к гибели клеток [15, 16].

Наиболее интересной как с фундаментальной, так и с прикладной точки зрения является, на наш взгляд, группа метаболитов под названием нерибосомально синтезируемые пептиды.

Нерибосомально синтезируемые пептиды (NRP).

Нерибосомальные пептиды и липопептиды являются вторичными метаболитами грибов и бактерий [32]. Наиболее распространенные пептидные антибиотики нерибосомального проихождения это бацитрацин, грамицидин, актиномицин, ванкомицин и др. В этом ряду есть вещества, как и триазолы, взаимодействующие с веществами клеточной стенки: сфингомиелином, стерином, сигнальными молекулами. Что касается противогрибковых препаратов, наиболее распространенными и хорошо изученными антимикотиками из этой группы стали: сурфактин, фенгицин, фузарицидин, полимиксин и итурин. Гомологии между различными ферментами, продуцирующие данные вещества, методами биоинформационного анализа не обнаруживается, но таковая прослеживается в работе и структуре этих синтаз. Так, в статье [43] описан принцип доменной структуры в работе ферментов: во время синтеза пептидного антибиотика участвуют разные функциональные сайты (домены) белковой молекулы.

Липопептиды синтезируются нерибосомально при помощи модульных ферментов семейства NRPS и являются биосуфрактантами (нерибосомальные пептид-синтетазы) [37]. Полученные пептиды, как правило, представляют собой короткие олигомеры длиной 2-48 аминокислот. В их состав нередко входят нетипичные элементы, такие как D-аминокислоты, метилированные варианты стандартных аминокислот, непротеиногенные, гидроксилированные и гликозилированные остатки. Могут существовать в клетке в виде гетерогенной смеси изоформ, различающихся длиной альфа-цепи. Показано, что данные соединения устойчивы к нагреванию до 100^оС и действию протеиназы К [47], что, вероятно, связано с наличием в их структуре нетипичных аминокислот и их стереоизомеров [4]. Анализ литературы показывает, что их соотношение специфично для разных штаммов, а активность по отношению к разным штаммам грибов также варьирует.

Механизм работы олигопептидов липопептидов связывают с нарушением целостности мембран. Есть мнение, что чувствительность разных видов и штаммов грибов к действию данных липопептидов зависит от фосфолипидного состава, наличия сфингомиелина и содержания стерола в мембранах. Кроме того, показано, что синтез фунгицидных липопептидов модулируется химическим сигнальным веществом, выделяемым патогенным грибом в ризосферу [9].

Ферменты семейства нерибосомальных пептид-синтаз (NRPS) и их продукты, характерные для р. Bacillus и Paenibacillus

При образовании данного класса пептидов в бактериальной клетке работают мультиферментные комплексы, так называемые «сборочные линии» - ряд ферментов выполняющих различные функции Нерибосомальные пептидные синтазы в большинстве случаев имеют кластерное строение и следующие структурные домены: конденсации, тиолации, эпимеризации, аденилации и терминации. Порядок доменов может варьировать в зависимости от конкретного метаболита.

Гены NRPS организованы в оперон внутри бактериального генома. Как правило, некоторые локусы данного оперона являются более консервативными и необходимыми для синтеза метаболита. Типичный модуль NRPS включает 1000 аминокислотных остатков, ответственен за один реакционный цикл и подразделен на несколько функциональных доменов. Так, в оперон синтеза сурфрактина входит 4 гена srfA, srfB, srfC, srfD, представленные в виде 7 линейных модулей с открытой рамкой считывания [36].

Сборка ферментом антибиотика осуществляется различными активными центрами фермента NRPS. Есть несколько стадий сборки конечной молекулы. 1 - стадия инициации: активация аминокислоты А-доменом, размером около 50 кДа, аденозин монофосфатом, и удержание аминокислоты на ферменте. 2 - элонгация: домен конденсации (также около 50 кДа) образует пептидную связь между двумя активированными аминокислотами. В этой стадии также принимают участие и другие домены, например, домен эпимеризации, осуществляющий смену изоформ аминокислот, метитрансферазный домен, переносящий метильную группу к соответствующей аминокислоте, и другие домены, осуществляющие модификации аминокислот. 3 – стадия терминации, активируется работа доменов TE, осуществляющую тиоэстеразную реакцию, и C – макроциклизации [33, 44].

Фенгицины

Фенгицин представляет собой циклический липодекапептид, который содержит β-гидроксикислоту с длинной боковой цепи в 16 – 19 атомов углерода. Фенгицин содержит 10 аминокислот, 8 из которых расположены в циклической структуре. Особенно активен в отношении нитчатых грибов. Фенгицин ингибирует ферменты: фосфолипазу и ароматазу [38]. Фенгицин обычно проявляется в смеси изоформ, которые могут изменяться как по длине, так и по разветвлению фрагмента β-гидроксикислоты, а также может различаться аминокислотный состав пептидного кольца [30]. Например, фенгицин A в 6 положении содержит D-аланин, но эта аминокислота может быть заменена D-валином, и тогда образуется фенгицин B [46, 13].

Сурфактины

Сурфактин является очень мощным поверхностно-активным веществом, которое часто используется в качестве антибиотика. Проявляет антибактериальную, противовирусную, противогрибковую активности.

Структура сурфактина состоит из пептидной петли из семи аминокислот. Этими аминокислотами являются: L-аспаргиновая кислота, два L-лейцина, глутаминовая кислота, L-валин и два D-лейцина [24]. Остатки глутаминовой и аспаргиновой кислот в положениях 1 и 5 составляют небольшой полярный домен. Остаток валина в положении 4 составляет основной гидрофобный домен [14].

Сурфактин имеет неспецифичное действие, и может действовать на многие виды мембран. Действует он относительно высоких концентрациях -от 12 до 50 мкг/мл [17].

Фузарицидины

Фузарицидины представляют собой группу липопептидных антибиотиков, которые были получены из Paenibacillus polymyxa. Фузарицидин состоит из гуанидилированной β-гидроксикислоты, которая связана с циклическим гексапептидом, включая в себя четыре аминокислотных остатков D-конфигурации [34]. Химико-физические свойства первого из открытых веществ данной группы, фузарицидина, описаны в работе [22]. Это вещество с формулой C₄₁H₇₄N₁₀O_11, являющееся циклическим олигопептидом, состоящим из 6 аминокислот (триптофан-валин-валин-аспарагин-аланин-триптофан) с липофильным участком. Кроме противогрибковой активности, он обладает также антимикробной активностью против ряда грамположительных микроорганизмов, в частности, Staphylococcus aureus.

Полимиксины

Полимиксины представляют собой группу полипептидных антибиотиков, которые были обнаружены в 1947 году [40], и были выделены из Paenibacillus polymyxa. Полимиксины состоят из 10 аминокислотных остатков, шесть из которых представляют собой L-α,γ-диаминомасляную кислоту. Семь аминокислотных остатков образуют основной циклический компонент, остальные три образуют линейный трипептид. С N-концом трипептида связана жирная кислота [25].

Группа полимиксинов включает в себя пять основных соединений – полимиксин A, B, C, D, E. Различия в этих соединениях обнаруживаются в аминокислотных последовательностях и боковых цепях жирных кислот. Основными представителями полимиксинов, которые используются чаще всего, являются полимиксин B и полимиксин E. Основное различие между этими молекулами состоит в том, что полимиксин B содержит фенилаланин в 6 положении, тогда как полимиксин E содержит D-лейцин [28].

Итурины

Итурины представляют собой группу полипептидных антибиотиков, которые являются гепттапептидами, состоящими из 7 α-аминокислот с включением β-аминомасляной кислоты. Итурины проявляют сильную противогрибковую активность [41, 42].

Ключевые гены NRPS

Хотя существует гипотеза, что нерибосомальные синтазы имеют единое происхождение, в них довольно мало консервативных участков, и подобрать универсальные праймеры для семейства NRPS, для использования их при ПЦР-исследовании, представляется возможным. Для разработки систем диагностики штаммов потенциальной антифузариозной активностью имеет смысл использовать один или несколько ключевых генов в опероне каждой синтазы. В качестве таких генов для 5 основных классов NRPS-синтаз можно предложить: srfA (сурфрактины), ituC (итурины), fenC (фенгицины), fusA (фузарицидины), pmxA (полимиксины) [7,10,11] (таблица 2).

Таблица 2. Ключевые гены оперонов NRPS

Заключение

Основые механизмы реализации фунгицидного эффекта бактерий р.Bacillus и Paenibacillus в общих чертах изучены давно, тогда как детальное изучение работы некоторых из них, например, нерибосомальных пептид-синтаз, затруднено широкой вариабельностью синтеза метаболитов и нестрогой генетической детерминацией этого процесса. Хотя известны алгоритмы, позволяющие рассчитать паттерны синтеза, такие, как база https://docs.antismash.secondarymetabolites.org/, при поиске в биоинформационных базах данных геномов нередко обнаруживается, что гены NRPS в геномах бактерий аннотированы как «неидентифицрованная нерибосомальная синтаза», без указания принадлежности к классу. Это говорит о недостаточной изученности генов данного семейства. Тем не менее, для предварительного скрининга бактериальных штаммов для возможного использования их при разработке биопрепаратов, можно использовать анализ по наиболее консервативным генам оперонов NRPS-синтаз, предлагаемым в данном обзоре.

Поскольку нерибисомально-синтезируемые пептиды нередко являются многофункциональными молекулами, существует вероятность, что они задействованы и в реализации других полезных свойств бактерий рода Bacillus, например, в качестве сигнальных и регуляторных молекул, участвующих в процессе взаимодействия с организмом хозяина при симбиотических отношениях.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ, проект МК-5950.2018.4.

Список литературы

1. Авдеева Л. В. и др. Антагонистическая активность штаммов Bacillus amyloliquefaciens subsp. plantarum ІМВ В-7404 и БИМ В-439Д по отношению к фитопатогенным бактериям и микромицетам //Мікробіологічний журнал. – 2014. – №. 76,№ 6. – С. 27-33.

2. Климова Е. В. Современное состояние и проблемы исследования токсиногенных грибов, поражающих злаковые культуры //Экологическая безопасность в АПК. Реферативный журнал. – 2001. – №. 3. – С. 749-749.

3. Львова Л. С. и др. Микотоксины фузариозной пшеницы. Особенности ее приемки, хранения и переработки //Обзорная информация.–Сер.: Элеваторная промышленность.–М.: ЦНИИТЭМ хлебопроизводство. – 1992. – С. 1-44.

4. Мелентьев А. И. Выделение и предварительная характеристика антигрибных соединений штамма Bacillus subtilis ИБ-54–антагониста почвенных микромицетов. – 2010.

5. Монастырский О. А. Современное состояние и проблемы исследования токсиногенных грибов, поражающих злаковые культуры //Актуальные вопросы биологизации защиты растений.-Пущино. – 2000. – С. 79-89.

6. Стадниченко М. А. Перспективы биологического контроля возбудителя ботритиоза на пасленовых культурах// Вестник БГУ. Сер. 2. - № 2. – 2011.

7. Ayuso-Sacido A., Genilloud O. New PCR primers for the screening of NRPS and PKS-I systems in actinomycetes: detection and distribution of these biosynthetic gene sequences in major taxonomic groups //Microbial ecology. – 2005. – Т. 49. – №. 1. – С. 10-24.

8. Beatty P. H., Jensen S. E. Paenibacillus polymyxa produces fusaricidin-type antifungal antibiotics active against Leptosphaeria maculans, the causative agent of blackleg disease of canola //Canadian Journal of Microbiology. – 2002. – Т. 48. – №. 2. – С. 159-169.

9. Cawoy H. et al. Lipopeptides as main ingredients for inhibition of fungal phytopathogens by B acillus subtilis/amyloliquefaciens //Microbial biotechnology. – 2015. – Т. 8. – №. 2. – С. 281-295.

10. Choi S. K. et al. Identification and functional analysis of the fusaricidin biosynthetic gene of Paenibacillus polymyxa E681 //Biochemical and biophysical research communications. – 2008. – Т. 365. – №. 1. – С. 89-95.

11. Choi S. K. et al. Identification of a polymyxin synthetase gene cluster of Paenibacillus polymyxa and heterologous expression of the gene in Bacillus subtilis //Journal of bacteriology. – 2009. – Т. 191. – №. 10. – С. 3350-3358.

12. Citernesi A. S. et al. Effects of the antimycotic molecule Iturin A2, secreted byBacillus subtilisstrain M51, on arbuscular mycorrhizal fungi //Microbiological research. – 1994. – Т. 149. – №. 3. – С. 241-246.

13. Deleu M., Paquot M., Nylander T. Effect of fengycin, a lipopeptide produced by Bacillus subtilis, on model biomembranes //Biophysical journal. – 2008. – Т. 94. – №. 7. – С. 2667-2679.

14. Grau A. et al. A study on the interactions of surfactin with phospholipid vesicles //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. – 1999. – Т. 1418. – №. 2. – С. 307-319.

15. Hamilton-Miller J. M. Chemistry and biology of the polyene macrolide antibiotics //Bacteriological Reviews. – 1973. – Т. 37. – №. 2. – С. 166.

16. Harunari E., Komaki H., Igarashi Y. Biosynthetic origin of butyrolactol A, an antifungal polyketide produced by a marine-derived Streptomyces //Beilstein journal of organic chemistry. – 2017. – Т. 13. – С. 441.

17. Heerklotz H., Seelig J. Detergent-like action of the antibiotic peptide surfactin on lipid membranes //Biophysical journal. – 2001. – Т. 81. – №. 3. – С. 1547-1554.

18. Hertweck C. The biosynthetic logic of polyketide diversity //Angewandte Chemie International Edition. – 2009. – Т. 48. – №. 26. – С. 4688-4716.

19. Howard M. B. et al. Detection and characterization of chitinases and other chitin-modifying enzymes //Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology. – 2003. – Т. 30. – №. 11. – С. 627-635.

20. Hu W. et al. Potential of Pseudomonas chlororaphis subsp. aurantiaca strain Pcho10 as a biocontrol agent against Fusarium graminearum //Phytopathology. – 2014. – Т. 104. – №. 12. – С. 1289-1297.

21. Idris E. E. et al. Use of Bacillus subtilis as biocontrol agent. VI. Phytohormonelike action of culture filtrates prepared from plant growth-promoting Bacillus amyloliquefaciens FZB24, FZB42, FZB45 and Bacillus subtilis FZB37/Nutzung von Bacillus subtilis als Mittel für den biologischen Pflanzenschutz. VI. Phytohormonartige Wirkung von Kulturfiltraten von pflanzenwachstumsfördernden Bacillus amyloliquefaciens FZB24, FZB42, FZB45 und Bacillus subtilis FZB37 //Zeitschrift für Pflanzenkrankheiten und Pflanzenschutz/Journal of Plant Diseases and Protection. – 2004. – С. 583-597.

22. Kajimura Y., Kaneda M. Fusaricidin A, a new depsipeptide antibiotic produced by Bacillus polymyxa KT-8 //The Journal of antibiotics. – 1996. – Т. 49. – №. 2. – С. 129-135.

23. Kajimura Y., Sugiyama M., Kaneda M. Bacillopeptins, new cyclic lipopeptide antibiotics from Bacillus subtilis FR-2 //The journal of antibiotics. – 1995. – Т. 48. – №. 10. – С. 1095-1103.

24. Kakinuma A. et al. Determination of the location of lactone ring in surfactin //Agricultural and Biological Chemistry. – 1969. – Т. 33. – №. 10. – С. 1523-1524.

25. Katz E., Demain A. L. The peptide antibiotics of Bacillus: chemistry, biogenesis, and possible functions //Bacteriological reviews. – 1977. – Т. 41. – №. 2. – С. 449.

26. Klich M. A., Lax A. R., Bland J. M. Inhibition of some mycotoxigenic fungi by iturin A, a peptidolipid produced by Bacillus subtilis //Mycopathologia. – 1991. – Т. 116. – №. 2. – С. 77-80.

27. Koltin Y., Chorin-Kirsch I. Alteration of fungal morphology induced by a substance from Bacillus cereus //Microbiology. – 1971. – Т. 66. – №. 2. – С. 145-151.

28. Landman D. et al. Polymyxins revisited //Clinical microbiology reviews. – 2008. – Т. 21. – №. 3. – С. 449-465.

29. Liu C. et al. Biocontrol activity of Bacillus subtilis isolated from Agaricus bisporus mushroom compost against pathogenic fungi //Journal of agricultural and food chemistry. – 2015. – Т. 63. – №. 26. – С. 6009-6018.

30. Loeffler W. et al. Antifungal Effects of Bacilysin and Fengymycin from Bacillus subtilis F?29?3 A Comparison with Activities of Other Bacillus Antibiotics //Journal of Phytopathology. – 1986. – Т. 115. – №. 3. – С. 204-213.

31. Luz W.C. da. Biocontrol of fungal pathogens of wheat with bacteria and 
    yeasts / In: 5th International Congress of Plant Pathol. - Kyoto, Japan, 1988. - P. 348.

32. Mongkolthanaruk W. Classification of Bacillus beneficial substances related to plants, humans and animals //J Microbiol Biotechnol. – 2012. – Т. 22. – №. 12. – С. 1597-1604.

33. Mootz H. D., Schwarzer D., Marahiel M. A. Ways of assembling complex natural products on modular nonribosomal peptide synthetases //ChemBioChem. – 2002. – Т. 3. – №. 6. – С. 490-504.

34. Nakajima N., Chihara S., Koyama Y. A new antibiotic, gatavalin //The Journal of antibiotics. – 1972. – Т. 25. – №. 4. – С. 243-247.

35. NCBI Bookshelf. Polyene Antifungal Drugs //The University of Texas Medical Branch at Galveston. – 1996.

36. Ongena M., Jacques P. Bacillus lipopeptides: versatile weapons for plant disease biocontrol //Trends in microbiology. – 2008. – Т. 16. – №. 3. – С. 115-125.

37. Palazzini J. M. et al. Bacillus velezensis RC 218 as a biocontrol agent to reduce Fusarium head blight and deoxynivalenol accumulation: Genome sequencing and secondary metabolite cluster profiles //Microbiological research. – 2016. – Т. 192. – С. 30-36.

38. Steller S., Vater J. Purification of the fengycin synthetase multienzyme system from Bacillus subtilis b213 //Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. – 2000. – Т. 737. – №. 1-2. – С. 267-275.

39. Stockwell C. A., Bergstrom G. C., Luz W. C. Selection of microbial antagonists for biological control of Fusarium head blight of wheat //Proceedings of the 1999 National Fusarium Head Blight Forum, Michigan State University, University Printing, East Lasting, MI. – 1999. – С. 82-84.

40. Storm D. R., Rosenthal K. S., Swanson P. E. Polymyxin and related peptide antibiotics //Annual review of biochemistry. – 1977. – Т. 46. – №. 1. – С. 723-763.

41. Thimon L. et al. Effect of the lipopeptide antibiotic, iturin A, on morphology and membrane ultrastructure of yeast cells //FEMS Microbiology Letters. – 1995. – Т. 128. – №. 2. – С. 101-106.

42. Tsuge K., Akiyama T., Shoda M. Cloning, sequencing, and characterization of the iturin A operon //Journal of bacteriology. – 2001. – Т. 183. – №. 21. – С. 6265-6273.

43. Walsh C. T. Insights into the chemical logic and enzymatic machinery of NRPS assembly lines //Natural product reports. – 2016. – Т. 33. – №. 2. – С. 127-135.

44. Walsh C. T. Insights into the chemical logic and enzymatic machinery of NRPS assembly lines //Natural product reports. – 2016. – Т. 33. – №. 2. – С. 127-135.

45. Wang S. L., Chang W. T. Purification and characterization of two bifunctional chitinases/lysozymes extracellularly produced by Pseudomonas aeruginosa K-187 in a shrimp and crab shell powder medium //Applied and environmental microbiology. – 1997. – Т. 63. – №. 2. – С. 380-386.

46. Wei Y. H. et al. Production and characterization of fengycin by indigenous Bacillus subtilis F29-3 originating from a potato farm //International journal of molecular sciences. – 2010. – Т. 11. – №. 11. – С. 4526-4538.

47. Zalila-Kolsi I. et al. Antagonist effects of Bacillus spp. strains against Fusarium graminearum for protection of durum wheat (Triticum turgidum L. subsp. durum) //Microbiological research. – 2016. – Т. 192. – С. 148-158.

References

1. Avdeeva L. V. i dr. Antagonisticheskaya aktivnost' shtammov Bacillus amyloliquefaciens subsp. plantarum ІMV V-7404 i BIM V-439D po otnosheniyu k fitopatogennym bakteriyam i mikromicetam //Mіkrobіologіchnij zhurnal. – 2014. – №. 76,№ 6. – S. 27-33.

2. Klimova E. V. Sovremennoe sostoyanie i problemy issledovaniya toksinogennyh gribov, porazhayushchih zlakovye kul'tury //EHkologicheskaya bezopasnost' v APK. Referativnyj zhurnal. – 2001. – №. 3. – S. 749-749.

3. L'vova L. S. i dr. Mikotoksiny fuzarioznoj pshenicy. Osobennosti ee priemki, hraneniya i pererabotki //Obzornaya informaciya.–Ser.: EHlevatornaya promyshlennost'.–M.: CNIITEHM hleboproizvodstvo. – 1992. – S. 1-44.

4. Melent'ev A. I. Vydelenie i predvaritel'naya harakteristika antigribnyh soedinenij shtamma Bacillus subtilis IB-54–antagonista pochvennyh mikromicetov. – 2010.

5. Monastyrskij O. A. Sovremennoe sostoyanie i problemy issledovaniya toksinogennyh gribov, porazhayushchih zlakovye kul'tury //Aktual'nye voprosy biologizacii zashchity rastenij.-Pushchino. – 2000. – S. 79-89.

6. Stadnichenko M. A. Perspektivy biologicheskogo kontrolya vozbuditelya botritioza na paslenovyh kul'turah// Vestnik BGU. Ser. 2. - № 2. – 2011.

7. Ayuso-Sacido A., Genilloud O. New PCR primers for the screening of NRPS and PKS-I systems in actinomycetes: detection and distribution of these biosynthetic gene sequences in major taxonomic groups //Microbial ecology. – 2005. – Т. 49. – №. 1. – С. 10-24.

8. Beatty P. H., Jensen S. E. Paenibacillus polymyxa produces fusaricidin-type antifungal antibiotics active against Leptosphaeria maculans, the causative agent of blackleg disease of canola //Canadian Journal of Microbiology. – 2002. – Т. 48. – №. 2. – С. 159-169.

9. Cawoy H. et al. Lipopeptides as main ingredients for inhibition of fungal phytopathogens by B acillus subtilis/amyloliquefaciens //Microbial biotechnology. – 2015. – Т. 8. – №. 2. – С. 281-295.

10. Choi S. K. et al. Identification and functional analysis of the fusaricidin biosynthetic gene of Paenibacillus polymyxa E681 //Biochemical and biophysical research communications. – 2008. – Т. 365. – №. 1. – С. 89-95.

11. Choi S. K. et al. Identification of a polymyxin synthetase gene cluster of Paenibacillus polymyxa and heterologous expression of the gene in Bacillus subtilis //Journal of bacteriology. – 2009. – Т. 191. – №. 10. – С. 3350-3358.

12. Citernesi A. S. et al. Effects of the antimycotic molecule Iturin A2, secreted byBacillus subtilisstrain M51, on arbuscular mycorrhizal fungi //Microbiological research. – 1994. – Т. 149. – №. 3. – С. 241-246.

13. Deleu M., Paquot M., Nylander T. Effect of fengycin, a lipopeptide produced by Bacillus subtilis, on model biomembranes //Biophysical journal. – 2008. – Т. 94. – №. 7. – С. 2667-2679.

14. Grau A. et al. A study on the interactions of surfactin with phospholipid vesicles //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. – 1999. – Т. 1418. – №. 2. – С. 307-319.

15. Hamilton-Miller J. M. Chemistry and biology of the polyene macrolide antibiotics //Bacteriological Reviews. – 1973. – Т. 37. – №. 2. – С. 166.

16. Harunari E., Komaki H., Igarashi Y. Biosynthetic origin of butyrolactol A, an antifungal polyketide produced by a marine-derived Streptomyces //Beilstein journal of organic chemistry. – 2017. – Т. 13. – С. 441.

17. Heerklotz H., Seelig J. Detergent-like action of the antibiotic peptide surfactin on lipid membranes //Biophysical journal. – 2001. – Т. 81. – №. 3. – С. 1547-1554.

18. Hertweck C. The biosynthetic logic of polyketide diversity //Angewandte Chemie International Edition. – 2009. – Т. 48. – №. 26. – С. 4688-4716.

19. Howard M. B. et al. Detection and characterization of chitinases and other chitin-modifying enzymes //Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology. – 2003. – Т. 30. – №. 11. – С. 627-635.

20. Hu W. et al. Potential of Pseudomonas chlororaphis subsp. aurantiaca strain Pcho10 as a biocontrol agent against Fusarium graminearum //Phytopathology. – 2014. – Т. 104. – №. 12. – С. 1289-1297.

21. Idris E. E. et al. Use of Bacillus subtilis as biocontrol agent. VI. Phytohormonelike action of culture filtrates prepared from plant growth-promoting Bacillus amyloliquefaciens FZB24, FZB42, FZB45 and Bacillus subtilis FZB37/Nutzung von Bacillus subtilis als Mittel für den biologischen Pflanzenschutz. VI. Phytohormonartige Wirkung von Kulturfiltraten von pflanzenwachstumsfördernden Bacillus amyloliquefaciens FZB24, FZB42, FZB45 und Bacillus subtilis FZB37 //Zeitschrift für Pflanzenkrankheiten und Pflanzenschutz/Journal of Plant Diseases and Protection. – 2004. – С. 583-597.

22. Kajimura Y., Kaneda M. Fusaricidin A, a new depsipeptide antibiotic produced by Bacillus polymyxa KT-8 //The Journal of antibiotics. – 1996. – Т. 49. – №. 2. – С. 129-135.

23. Kajimura Y., Sugiyama M., Kaneda M. Bacillopeptins, new cyclic lipopeptide antibiotics from Bacillus subtilis FR-2 //The journal of antibiotics. – 1995. – Т. 48. – №. 10. – С. 1095-1103.

24. Kakinuma A. et al. Determination of the location of lactone ring in surfactin //Agricultural and Biological Chemistry. – 1969. – Т. 33. – №. 10. – С. 1523-1524.

25. Katz E., Demain A. L. The peptide antibiotics of Bacillus: chemistry, biogenesis, and possible functions //Bacteriological reviews. – 1977. – Т. 41. – №. 2. – С. 449.

26. Klich M. A., Lax A. R., Bland J. M. Inhibition of some mycotoxigenic fungi by iturin A, a peptidolipid produced by Bacillus subtilis //Mycopathologia. – 1991. – Т. 116. – №. 2. – С. 77-80.

27. Koltin Y., Chorin-Kirsch I. Alteration of fungal morphology induced by a substance from Bacillus cereus //Microbiology. – 1971. – Т. 66. – №. 2. – С. 145-151.

28. Landman D. et al. Polymyxins revisited //Clinical microbiology reviews. – 2008. – Т. 21. – №. 3. – С. 449-465.

29. Liu C. et al. Biocontrol activity of Bacillus subtilis isolated from Agaricus bisporus mushroom compost against pathogenic fungi //Journal of agricultural and food chemistry. – 2015. – Т. 63. – №. 26. – С. 6009-6018.

30. Loeffler W. et al. Antifungal Effects of Bacilysin and Fengymycin from Bacillus subtilis F?29?3 A Comparison with Activities of Other Bacillus Antibiotics //Journal of Phytopathology. – 1986. – Т. 115. – №. 3. – С. 204-213.

31. Luz W.C. da. Biocontrol of fungal pathogens of wheat with bacteria and 
    yeasts / In: 5th International Congress of Plant Pathol. - Kyoto, Japan, 1988. - P. 348.

32. Mongkolthanaruk W. Classification of Bacillus beneficial substances related to plants, humans and animals //J Microbiol Biotechnol. – 2012. – Т. 22. – №. 12. – С. 1597-1604.

33. Mootz H. D., Schwarzer D., Marahiel M. A. Ways of assembling complex natural products on modular nonribosomal peptide synthetases //ChemBioChem. – 2002. – Т. 3. – №. 6. – С. 490-504.

34. Nakajima N., Chihara S., Koyama Y. A new antibiotic, gatavalin //The Journal of antibiotics. – 1972. – Т. 25. – №. 4. – С. 243-247.

35. NCBI Bookshelf. Polyene Antifungal Drugs //The University of Texas Medical Branch at Galveston. – 1996.

36. Ongena M., Jacques P. Bacillus lipopeptides: versatile weapons for plant disease biocontrol //Trends in microbiology. – 2008. – Т. 16. – №. 3. – С. 115-125.

37. Palazzini J. M. et al. Bacillus velezensis RC 218 as a biocontrol agent to reduce Fusarium head blight and deoxynivalenol accumulation: Genome sequencing and secondary metabolite cluster profiles //Microbiological research. – 2016. – Т. 192. – С. 30-36.

38. Steller S., Vater J. Purification of the fengycin synthetase multienzyme system from Bacillus subtilis b213 //Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. – 2000. – Т. 737. – №. 1-2. – С. 267-275.

39. Stockwell C. A., Bergstrom G. C., Luz W. C. Selection of microbial antagonists for biological control of Fusarium head blight of wheat //Proceedings of the 1999 National Fusarium Head Blight Forum, Michigan State University, University Printing, East Lasting, MI. – 1999. – С. 82-84.

40. Storm D. R., Rosenthal K. S., Swanson P. E. Polymyxin and related peptide antibiotics //Annual review of biochemistry. – 1977. – Т. 46. – №. 1. – С. 723-763.

41. Thimon L. et al. Effect of the lipopeptide antibiotic, iturin A, on morphology and membrane ultrastructure of yeast cells //FEMS Microbiology Letters. – 1995. – Т. 128. – №. 2. – С. 101-106.

42. Tsuge K., Akiyama T., Shoda M. Cloning, sequencing, and characterization of the iturin A operon //Journal of bacteriology. – 2001. – Т. 183. – №. 21. – С. 6265-6273.

43. Walsh C. T. Insights into the chemical logic and enzymatic machinery of NRPS assembly lines //Natural product reports. – 2016. – Т. 33. – №. 2. – С. 127-135.

44. Walsh C. T. Insights into the chemical logic and enzymatic machinery of NRPS assembly lines //Natural product reports. – 2016. – Т. 33. – №. 2. – С. 127-135.

45. Wang S. L., Chang W. T. Purification and characterization of two bifunctional chitinases/lysozymes extracellularly produced by Pseudomonas aeruginosa K-187 in a shrimp and crab shell powder medium //Applied and environmental microbiology. – 1997. – Т. 63. – №. 2. – С. 380-386.

46. Wei Y. H. et al. Production and characterization of fengycin by indigenous Bacillus subtilis F29-3 originating from a potato farm //International journal of molecular sciences. – 2010. – Т. 11. – №. 11. – С. 4526-4538.

47. Zalila-Kolsi I. et al. Antagonist effects of Bacillus spp. strains against Fusarium graminearum for protection of durum wheat (Triticum turgidum L. subsp. durum) //Microbiological research. – 2016. – Т. 192. – С. 148-158.